Туберкулез и его реактивация у пациентов с ХГС

Опыт Бразильских учёных.

Аннотация

Бразилия является одной из 22 стран, на которую приходится 80% общего числа больных туберкулёзом в мире одновременно с большим числом носителей гепатита С, а также достаточно большое количество эпидемиологических рисков по обоим заболеваниям. Мы проанализировали клинические случаи, связанные с туберкулёзом, во время терапии, основанной на схемах с α-интерфероном в период с 2001 по 2012 год в нескольких амбулаторных лечебно-диагностических центрах Бразилии. Восемнадцать случаев туберкулёза наблюдались у пациентов, перенесших терапию на основе α-интерферона. Все пациенты имели ВИЧ отрицательный статус. Девять пациентов (50%) имели внелегочный туберкулёз; 15 (83%) показали значительный уровень фиброза печени. Лечение гепатита С было прекращено у 12 пациентов (67%) из-за реактивации туберкулёза, и только шесть пациентов (33%) получили устойчивый вирусологический ответ. У большинства пациентов исход был вполне благоприятным, однако, один из пациентов получил летальный исход.

Принимая во внимание явные доказательства влияния a-INF как в отношении локализации Mycobacterium tuberculosis, так и нарушения общего иммунного статуса пациентов с циррозом и высоким уровнем фиброза, что объясняло увеличение общего числа случаев реактивации туберкулёза при активной терапии гепатита С схемами на основе a-INF с атипичными и тяжелыми проявлениями, снижением вероятности достижения УВО, мы считаем, что это достаточно сильные аргументы как в пользу скрининга скрытой туберкулезной инфекции перед началом терапии на основе α-интерферона, так и для более активного применения схем с препаратами прямого противовирусного действия.

Исследование

Туберкулёз (ТБ) представляет собой инфекционное заболевание, вызванное Mycobacterium tuberculosis, которое имеет очень высокий приоритет со стороны эпиднадзора из-за высоких показателей заболеваемости и смертности, особенно в странах с социально-экономическими и санитарными проблемами.

Бразилия является одной из 22 стран мира, на которую приходится 80% общего числа больных туберкулёзом в мире одновременно с большим числом носителей гепатита С, занимая 16-е место в абсолютном числе (71 123 случая в 2013 году) и 22-е место по заболеваемости (35,4 случая / 100 000 жителей). Большинство зарегистрированных случаев приходится на мужчин в возрастной группе от 40 до 59 лет с легочной формой (86%).

Некоторые группы населения более восприимчивы к ТБ, например, ВИЧ позитивные пациенты, пациенты с иммуносупрессивной или иммунобиологической терапией, а также при сахарном диабете, хронических заболеваниях почек и реципиенты после с трансплантации органов.

Лечение ТБ рифампицином, изониазидом и пиразинамидом было основной терапией до 2009 года. С 2010 года в Бразилии была принята стандартная терапия основанная на сочетании рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола. В качестве альтернативы для пациентов с заболеваниями печени была принята схема включающая стрептомицин, офлоксацин и этамбутол.

Стандартная терапия хронического гепатита С значительно изменилась за эти годы. Первоначально пациентов лечили обычным интерфероном. Когда пегилированный интерферон стал доступным, пациенты стали иметь более удобную и эффективную терапию продолжительностью 24-48 недель в зависимости от генотипа вируса гепатита С (ВГС) и стадии фиброза. В особых ситуациях, таких как терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD), использование схем мототерапии IFN (без РБВ) были рекомендованы из-за высокого риска гемолитической анемии, вызванной рибавирином. Однако, данные лекарственные средства достоверно могут приводить к иммуносупрессии. В настоящее время уже доступны препараты прямого противовирусного действия (ПППД) с высокими показателями достижения УВО12, меньшей продолжительностью лечения и меньшим количеством побочных эффектов. Тем не менее, в развивающихся странах, даже в эту новую эру, совместное применение IFN будет по-прежнему актуально для использоваться в некоторых ситуациях, например, лекарственной устойчивостью, и как следствие, неудачной терапией ПППД.

Пациенты с гепатитом С, получавшие a-INF и рибавирин, пока еще не характеризуются как более восприимчивая группа для развития ТБ, хотя на данный момент уже известно, что есть явное увеличение распространенности гепатита С среди пациентов с ТБ по сравнению с общей популяцией. Фактически, некоторые варианты сценариев эпидемиологического риска совпадают по обоим заболеваниям: лишение свободы, бездомность и наркомания. Другие факторы риска для распространения ТБ, такие как неполноценное питание, нарушения основного обмена и относительная иммунодепрессия, также могут быть вызваны лечением гепатитом С схемами на основе a-INF.

Насколько нам известно, по крайней мере 16 случаев ТБ во время или вскоре после терапии гепатитом С на основе a-INF, у пациентов с отрицательным ВИЧ статусом, упоминались в 15 статьях, при этом, в некоторых из них описывали тяжелые варианты течения туберкулёза после его реактивации.

Целью данного исследования было проанализировать 18 случаев ТБ, наблюдаемых в Бразильских центрах по лечению гепатита С, в стране с высокой распространенностью ТБ и экспрессивным числом носителей гепатита С которое предварительно оценивается в 2-3 миллиона человек.

Мы ретроспективно проанализировали записи всех пациентов проходящих терапию гепатита С, которые имели ежемесячный амбулаторный контроль во время терапии и были отобраны на основании признаков и симптомов появления ТБ при различных вариантах клинических проявлений у пациентов, получавших терапию на основе a-INF.

Пациенты отбирались в период с 2001 по 2012 год в четырех амбулаторных центрах Бразилии (два в Сан-Паулу, один в Рио-де-Жанейро и один в Маранхао, где пик заболеваемости туберкулёзом в этот период составлял 43,7 / 100 000 в 2001 году, 93,9 / 100 000 в 2001 и 47/100 000 в 2002 году). Клинические случаи были проанализированы до лечения, во время терапии гепатита С и в течение шести месяцев после ее окончания.

После отбора случаев их медицинские записи были пересмотрены с целью получения эпидемиологических, клинических, лабораторных и терапевтических характеристик, связанных с гепатитом C и ТБ, и данных о решении прервать терапию. Это решение принималось на основании тяжести заболевания и невозможности продолжить дальнейшую терапию.

В данном исследовании мы выявили 18 случаев ТБ с частотой 809 случаев / 100 000 пациентов.

Большинство пациентов были мужчинами (78%), со средним возрастом 49-10 лет; 15 пациентов (83%) имели значительный фиброз печени, в том числе шесть (33%) с выраженным циррозом; наиболее часто встречался генотип ВГС 1 (78%). Среднее время лечения гепатита С до появления симптомов ТБ составляло 33 ± 15 недель. Средний уровень гемоглобина на диагнозе ТБ был 12,1 ± 4,2 г / дл, а среднее количество нейтрофилов составляло 3596 ± 1938 клеток / мм3.

Большинство пациентов получали терапию на основе a-INF + РБВ (89%). Лечение было прекращено в 67% случаев из-за появления или реактивации ТБ. Только шесть пациентов (33%) достигли устойчивого вирусологического ответа, пять пациентов имели вирусологический прорыв (RR), а остальные не ответили на терапию (NR).

По меньшей мере девять пациентов (50%) имели другие факторы риска (сахарный диабет, хроническое заболевание почек, курение табака или употребление алкоголя). Сочетание сахарного диабета и хронического заболевания почек присутствовали в 17% случаев ТБ. Наиболее частой клинической формой, в 50% случаев, был легочный ТБ, причем у половины пациентов развивалась внелегочная форма. Только у одного из пациентов с циррозом был внелегочный ТБ одновременно с легочной формой.

Симптомы и признаки ТБ обычно возникали во время третьего и четвертого триместров лечения (83% случаев). Три пациента показали клинические проявления ТБ после завершения терапии (два после трех и один после шести месяцев с момента окончания лечения).

Мы имеем основание полагать, что применение a-INF содержащих схем значительно повышает риск распространения, развития и реактивации туберкулёза у пациентов с гепатитом С.

Мы наблюдали высокую частоту прерывания ПВТ из-за клинических проявлений ТБ; при этом только треть пациентов достигло с УВО. Кроме того, на втором месте возникновение проявлений ТБ в совокупности с тяжелым течением и высоким риском смертельного исхода заболевания в срок менее чем за 60 дней говорят о высокой вероятности развития сепсиса вызванного M. tuberculosis.

В предыдущих исследованиях и клинических разборах авторы обсуждали многие варианты механизмов взаимного влияния терапии гепатита С и реактивации ТБ. Основное предположение сводится к тому, что a-IFN может вызывать нарушение раннего иммунного ответа против M. tuberculosis, особенно наблюдаемого в случае потенциальной устойчивости, кроме этого отмечается роль лейкопении, нейтропении, снижения популяции T-CD4 + лимфоцитов и нарушений хемотаксиса и фагоцитарных функций макрофагов.

Мы хотели бы подчеркнуть, что многие исследования уже показали, что α- и β-IFN ингибируют иммунный ответ I типа, который характеризуется продуцированием lL-12, γ-IFN и TNF-α, которые действуют в отношении M. tuberculosis. Это ингибирование может привести к реактивации, как это и произошло в большинстве случаев описанных нами, включая три случая появления ТБ после прекращения лечения гепатита С. Мы считаем, что существует остаточный иммунносупрессивный эффект a-INF длительностью до 16 недель с момента последнего введения.

Таким образом, можно судить о том, что влияние a-INF на механизмы иммунного ответа в отношении M. tuberculosis, нарушения иммунного статуса у пациентов с циррозом, увеличение случаев заболеваемости ТБ при лечении гепатита C при использовании a-INF содержащих схем, равно как и нетипичные и тяжелые проявления ТБ, а так же существенное снижение достижения УВО, являются сильными аргументами в пользу скрининга LTBI перед началом терапии на основе a-INF либо же применения ПППД схем без сочетания с a-INF. К сожалению, в развивающихся странах с низким уровнем дохода широкое использование терапии на основе a-INF будет сохраняться в течение долгого периода времени до того, как будет вытеснено противовирусными препаратами прямого действия на государственном уровне. Однако, ПППД следует рассматривать в приоритете, не зависимо от результатов скрининга LTBI.

Источник:

The Brazilian Journal of Infectious Diseases. Volume 20, Issue 2, March–April 2016 , Pages 205-209

DOI: https://doi.org/10.1016/j.bjid.2015.12.003

Коллектив авторов:

Silvia Naomi, Oliveira Uehara, Christini Takemi Emori, Renata Mello Perez, Maria Cassia, Jacintho Mendes-Correa, Adalgisade Souza Paiva Ferreira, Ana Cristinade Castro Amaral Feldner, Antonio Eduardo Benedito Silva, Roberto José Carvalho Filho, Ivonete Sandrade Souza e Silva, Maria Lucia Cardoso GomesFerraz

• Gastroenterology Division, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Sao Paulo, SP, Brazil
• Internal Medicine Department, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brazil
• Infectious Disease Division, Universidade de São Paulo (USP), Sao Paulo, SP, Brazil
• Gastroenterology Division, Universidade Federal do Maranhão (UFMA), Sao Luis, MA, Brazil