Реактивация гепатита B после терапии гепатита C у пациентов на гемодиализе

У пациентов с коинфекцией ВГВ/ ВГС репликация ВГВ обычно подавляется ВГС в течение длительного времени. На сегодняшний день не было проведено ни одного исследования для оценки виремии ВГВ-инфекции после лечения ВГС с коинфекцией ВГВ/ ВГС. Это исследование предназначалось для оценки изменения вирусной нагрузки ВГВ после успешной терапии ВГС в группе пациентов, находящихся на гемодиализе. В нашей выборке было десять пациентов на гемодиализе с коинфекцией ВГВ/ ВГС, при этом доминирующей инфекцией был ВГС (ВГВ ниже 2000 МЕ/мл), все имели значительный фиброз и наблюдались в течение по меньшей мере 36 месяцев после достижения устойчивого вирусологического ответа после проведенной терапии, направленной на ВГС. Мы наблюдали шесть случаев реактивации ВГВ (60%) во время исследования, при этом рецидив ВГС наблюдался только у одного пациента (1/6). Пациенты с реактивацией ВГВ получали соответствующую противовирусную терапию. Предварительные данные, полученные нами показывают, что лечение гепатита C у пациентов с коинфекцией ВГВ/ ВГС, находящихся на гемодиализе, может способствовать реактивации ВГВ. Таким образом, следует рекомендовать непрерывный мониторинг виремии ВГВ и проводить соответствующую терапию.

Коинфекция вируса гепатита C наблюдается у 7-15% пациентов с хроническим гепатитом В. Чаще всего подобное сочетание встречается у потребителей наркотиков с внутривенным введением, в эндемичных областях ВГВ и у пациентов на гемодиализе. Хотя хронический гепатит В у пациентов на гемодиализе обычно протекает бессимптомно, положительный результат определения HBsAg является независимым фактором риска отторжения после проведенной трансплантации почки. Кроме того, большинство исследований показывают более высокую смертность у реципиентов после трансплантации, инфицированных ВГВ, по сравнению с реципиентами без хронического гепатита B.

У пациентов с коинфекцией ВГВ/ ВГС репликация ВГВ обычно подавляется активностью ВГС. Тем не менее, во многих случаях динамическое изменение вирусной нагрузки и корреляция между ВГВ и ВГС существует. У пациентов с необнаруживаемой ДНК ВГВ лечение гепатита C может вызвать реактивацию репликации ВГВ, что было зарегистрировано в нескольких наблюдениях, достигнув значения 61,8% в последнем исследовании с применением ИФН среди пациентов, не страдающих почечной недостаточностью. Насколько нам известно, нет достоверных данных долгосрочного наблюдения за пациентами с почечной недостаточностью, находящимися на гемодиализе с коинфекцией ВГВ/ ВГС после успешной терапии гепатита С. По этой причине данное исследование было направлено на оценку изменения виремии ВГВ после лечения гепатита C у пациентов в условиях, указанных выше.

Ретроспективный анализ виремии ВГВ проводился в когорте пациентов на гемодиализе с коинфекцией ВГВ/ ВГС, достигших устойчивого вирусологического ответа по отношению к гепатиту C. В данное исследование мы включали пациентов с коинфекцией ВГВ/ ВГС с доминирующей ВГС-инфекцией (ВГВ ниже 2000 МЕ / мл), терапию которой проводили с помощью интерферон-альфа 3МЕ три раза в неделю и рибавирином в дозировке согласно массе тела длительностью 12 месяцев в гепатологическом отделении Федерального университета Сан-Паулу с января 1999 года по декабрь 2010 года.

После успешной терапии ВГС среди пациентов, не имеющих значимой виремии ВГВ, в течение не менее трех лет можно было бы провести оценку реактивации ВГВ. Пациенты со значительной виремией ВГВ в конце терапии ВГС или ранней реактивацией ВГВ во время лечения ВГС были исключены из дальнейшего наблюдения.

Сывороточные маркеры HBsAg, HBeAg и anti-HCV анализировали с использованием коммерчески доступных наборов иммуноанализа ферментов (Abbott Laboratories, США).

Оценка вирусной нагрузки ВГВ проводилась каждые три месяца во время всего периода наблюдения. ВГС-РНК определяли в конце терапии и спустя шесть месяцев после ее завершения для оценки достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) , после чего определяли ежегодно после этого в качестве контроля.

ВГВ-ДНК определяли количественно с помощью метода ПЦР в реальном времени с пределом обнаружения 50 МЕ/мл, и генотипы ВГВ определяли с использованием линейного пробного анализа (INNo-LiPA HBV Genotyping, Innogenetics NV, Бельгия). ВГС-РНК определяли при помощи качественного анализа РНК ВГС (Cobas Amplicor 2.0, Roche Diagnostics, Basel, Switzerland) с пределом обнаружения 50 МЕ/мл. Генотипирование ВГС проводили с использованием линейного пробного анализа (INNo-LiPA HCV II, Innogenetics NV, Бельгия).

Все пациенты дали письменное информированное согласие до биопсии печени и/или лечения ИФН. Этот протокол исследования был представлен в местный комитет по этике и соблюдал все этические положения Хельсинкской декларации.

В данном исследовании мы сообщаем о полученных нами долгосрочных данных. Базовые клинические и лабораторные характеристики показаны в таблице 1. В течение периода наблюдения 6/10 пациентов показали реактивацию ВГВ (60%) через 22±9 месяцев после окончания лечения ВГС, при этом наблюдался один случай ранней реактивации (в течение шести месяцев наблюдения) (Таблица 2). Характеристики виремии ВГВ с течением времени в шести случаях реактивации ВГВ показаны на рисунке 1. В единственном случае реактивации ВГВ с рецидивом ВГС (случай № 6) наблюдалось динамическое вирусное взаимодействие: в начале наблюдался активный гепатит С, по отношению к которому проводилась терапия, в конце которой ДНК ВГВ не была обнаружена; в тоже время спустя 24 месяца произошла реактивация ВГВ, РНК ВГС была отрицательной, при этом после использования ламивудина для терапии ВГВ наблюдалось устойчивое подавление вирусной нагрузки ВГВ и обнаружение РНК ВГС.

Таблица 1. Демографические, клинические и лабораторные характеристики пациентов на исходном уровне и во время наблюдения.

Суммарно (n = 10) Реактивация ВГВ (n = 6) Без реактивации ВГВ (n = 4)
Возраст 40 ± 10 44 ± 9 37 ± 9
Среднее время наблюдения, месяцы 40 43 38
Среднее время реактивации ВГВ, месяцев 22 ± 9
Мужской пол, n/% 6/60% 4/67% 2/50%
Тяжелый фиброз (F ≥ 3) 2/20% 0 2/50%
Anti-HBe (+) и ВГС EOT, n/% 8/80% 5/83% 3/75%
Отсутсвие HBsAg, n/% 0 0 0
Не определяемая ДНК ВГВ после терапии ВГС, n/% 10/100% 6/100% 4/100%
УВО ВГС, n/% 7/70% 5/83% 2/50%

Таблица 2. Вирулогические характеристики перед лечением ВГС, последующее наблюдение на 6-м месяце и в конце исследования.

До лечения ВГС Спустя 6 месяцев В конце наблюдений Терапия

ВГВ

HBeAg HBV-DNA (IU/mL) HBV-GT HCV-DNA (IU/mL) HCV-GT HBeAg Status HBV-DNA (IU/mL) HCV-DNA (IU/mL) Прош. время, мес HBeAg HBV-DNA (IU/mL) HCV-DNA (IU/mL)
1 1771 D + 1A Отр. Отр. 48 Отр. Отр. LAM
2 Отр. 255 1A Отр. + 48 Отр. + LAM
3 250 D + 1A Отр. + 36 Отр. +
4 Отр. A2 + 2061 Отр. 36 Отр. Отр. LAM
5 1409 D 134 Отр. Отр. 40 Отр. Отр. LAM +

ADV

6 Отр. + Отр. + 44 Отр. +
7 1306 D 36,672 1A 964 Отр. 36 Отр. Отр.
8 167 D + Отр. Отр. 48 Отр. Отр. LAM
9 Отр. + Отр. Отр. 36 Отр. Отр.
10 Отр. + 1A Отр. Отр. 36 Отр. Отр. LAM

Аббревиатуры: GT — генотип; LAM — ламивудин; ADV — адефовир.

Профили сывороточной ВГС-РНК и ВГВ-ДНК у шести пациентов с реактивацией ВГВ во время наблюдения после успешной терапии ВГС.

Рисунок 1. Профили сывороточной ВГС-РНК и ВГВ-ДНК у шести пациентов с реактивацией ВГВ во время наблюдения после успешной терапии ВГС. Уровни ВГС-РНК и ВГВ-ДНК выражены как log10 МЕ/мл, а нижний предел обнаружения обоих тестов составляет 50 МЕ/мл.
Сокращения и аббревиатуры: EOT — окончание терапии гепатита С; LAM — ламивудин; ADV — адефовир; Case — наблюдаемый случай.

В течение периода наблюдения не было зафиксировано ни одного случая снижения HBsAg до грани определения. В нашем исследовании все шесть случаев характеризовались значительным увеличением виремии ВГВ, которое было выявлено максимально оперативно, учитывая, что у всех пациентов был значительный фиброз в начале исследования, и большинство из них находились в листе ожидания для трансплантации почки. У пяти пациентов проводилась терапия с использованием с ламивудина 10 мг/сут, так как в то время энтекавир или тенофовир еще не были доступны. Для одного из пациентов с очень высокой вирусной нагрузкой использовалась схема терапии с сочетанием ламивудина 10 мг/сут и адефовир 10 мг/неделю с целью уменьшения вероятности вирусологического прорыва. Смертельных случаев из-за реактивации ВГВ зафиксировано не было. Все шесть пациентов с неопределяемой виремией ВГВ были временно исключены из списка для трансплантации почки, сохраняя при этом применение перорального противовирусного лечения на постоянной основе и динамическим амбулаторным наблюдением для повторного включения в лист ожидания.

Данное исследование является первым отчетом о клиническом наблюдении в долгосрочной перспективе за реактивацией ВГВ после терапии ВГС у пациентов, находящихся на гемодиализе с коинфекцией ВГВ/ ВГС. Наше исследование показало скорость реактивации ВГВ, сходную с той, что недавно сообщал Yu et al., в выборке из 76 пациентов с имеющейся коинфекцией и без патологий, связанных с урологическими заболеваниями, включая хроническую почечную недостаточность, необнаруживаемую ВГВ-ДНК. В исследовании Yu et al. повторное появление ВГВ-ДНК было обнаружено у 47 (61,8%) пациентов, которые наблюдались либо во время терапии ВГС (38,3%), либо после достижения УВО (61,7%). Другие исследования среди пациентов без урологических заболеваний также сообщали о высокой вероятности повторной реактивации ВГВ после терапии ВГС с вероятностью от 15,4% до 100% в зависимости от прошедшего времени.

В нашем исследовании мы также отметили, что повторная активация ВГВ происходит чаще у пациентов, которые успешно достигли устойчивого вирусологического ответа по отношению к ВГС. В двух исследованиях, проведенных в азиатском регионе, также отмечалось, что частота реактивации ВГВ была значительно выше среди тех, кто достиг УВО ВГС (44,8 и 33,3%) по сравнению с не достигшими (8,7 и 8,3%). Согласно недавнему метаанализу Yu et al. риск повторного появления ВГВ-ДНК у пациентов с коинфекцией ВГВ/ ВГС был в три раза выше у пациентов, достигших УВО ВГС (p = 0,009).

Несмотря на появление ВГВ после терапии ВГС, это не привело к значимому с клинической точки зрения гепатиту. Другие исследования также наблюдали ту же частоту обнаружения и спонтанное разрешение виремии ВГВ. В выборке Yu et al. из 76 пациентов уровень виремии ВГВ был кратковременным в 44,7%, прерывистым в 25,5% и имел постоянный уровень в 29,8% случаев. Реактивация ВГВ при наличии почечной недостаточности на терминальной стадии может иметь неблагоприятный исход, учитывая, что у данной группы пациентов имеются множественные нарушения иммунной системы, что является важным фактором для проведения трансплантации. Таким образом, реактивация ВГВ в данной группе пациентов может привести к большему риску развития хронических заболеваний печени перед трансплантацией и декомпенсации печени после её завершения связанной с использованием иммуносупрессивной терапии.

Из-за недостаточности имеющихся данных значимость реактивации ВГВ после эффективного лечения ВГС у пациентов с хронической коинфекцией ВГВ/ ВГС требует дальнейшего анализа и изучения. Проведение терапии оральной формой нуклеозидов/ нуклеотидов для данной группы пациентов следует начинать в случае виремии на уровне ВГВ-ДНК >2000 МЕ/мл, независимо от активности ALT, особенно если они имеют значительный фиброз, подтвержденный методом непрямой эластометрией или пункционной биопсией печени.

В заключение. Наши данные показали, что среди пациентов, находящихся на гемодиализе по причине терминальной почечной недостаточности с коинфекцией ВГВ/ ВГС, реактивация ВГВ часто встречается и представляет собой распространенное явление после успешной терапии гепатита C. Для данной группы пациентов рекомендуется производить постоянный мониторинг виремии ВГВ, чтобы начать противовирусную терапию в максимально короткие сроки, что особенно важно для пациентов, которые находятся в листе ожидания и являются кандидатами на трансплантацию почки. Кроме того, врачи-трансплантологи должны знать о рисках, связанных с реактивацией ВГВ в случае успешного лечения ВГС до проведенной операции по трансплантации почки, а также потенциально возможной в данном случае декомпенсации функций печени на фоне имуносупрессорной терапии после проведенной трансплантации.

 

Источник: «Hepatitis B virus reactivation after treatment for hepatitis C in hemodialysis patients with HBV/ HCV coinfection»
The Brazilian Journal of Infectious Diseases
Volume 19, Issue 5, September–October 2015 , Pages 533-53

https://doi.org/10.1016/j.bjid.2015.04.003

Коллектив авторов:

Raul CarlosWahle a, Renata Mello Perez b, Patrícia Fucuta Pereira a, Elze Maria Gomes Oliveira a, Christini Takemi Emori a, Silvia Naomide Oliveira Uehara a, Ivonete Sandrade Souza Silva a, Antônio Eduardo Benedito Silva a, Maria Lucia Gomes Ferraz a.
a — Discipline of Gastroenterology, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP, Brazil
b — Department of Internal Medicine, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brazil

Оцените статью:
| Всего голосов: 0 Средняя оценка: 0
Реактивация гепатита В после терапии гепатита С у пациентов на гемодиализе

Поделитесь статьей в социальных сетях

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.