Введение. Стандарты лечения ВГС AASLD 2017

ВВЕДЕНИЕ

С момента появления высокоэффективных схем лечения с ингибиторами протеазы в 2011 году подходы к лечению вирусного гепатита С (ВГС) существенно изменились. Ожидается, что ситуация продолжит меняться быстрыми темпами в связи с высокой вероятностью появления на рынке большого количества новых препаратов с различными механизмами действия в ближайшие несколько лет.

Чтобы обеспечить медицинских работников своевременными рекомендациями по новым схемам лечения ВГС и интегрировать их в клиническую практику, Американское общество по инфекционным заболеваниям (IDSA) и Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) совместно с Международным обществом вирусологов США (IAS-USA) разработали онлайн ресурс для хранения и удобного распространения научно обоснованных рекомендаций, разработанных специалистами по лечению ВГС.

С 2013 по 2015 год Международное общество вирусологов США разработало структуру и систему поддержания ресурса, на котором представлены результаты работы ведущих учреждений по профилактике, диагностированию и лечению ВГС у взрослых.

В рекомендациях по лечению ВГС, разработанных Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD) /Американским обществом по инфекционным заболеваниям (IDSA) рассматривается широкий круг вопросов, начиная с диагностики и обращения за медицинской помощью и заканчивая подбором оптимальной схемы лечения в каждой конкретной ситуации.

Рекомендации подтверждены данными клинических исследований и своевременно обновляются по мере появления новых данных. В рекомендациях отражены наиболее подходящие варианты лечения исходя из специфики заболевания в каждом конкретном случае.

Рекомендации ранжированы по уровню данных и силе рекомендации. Руководство разрабатывается и обновляется при поддержке научных обществ, основанных на членстве, а не фармацевтических компаний или иных коммерческих структур. Совет директоров AASLD и IDSA назначил надзорный комитет из 5 сопредседателей и членов, представляющих обе организации.

Данное руководство должно рассматриваться как «живой» документ в том смысле, что руководство будет регулярно обновляться по мере появления новых данных и опций лечения. Этот непрерывно изменяющийся отчет дает представление о схемах лечения, одобренных Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

Иногда в нем также могут содержаться рекомендации по использованию определенных препаратов или тестов вне зарегистрированных показаний, либо по использованию схем лечения, еще не одобренных FDA. Для получения дополнительной информации читателям необходимо прочесть инструкцию-вкладыш по применению препарата и просмотреть другие ресурсы.

Следует отметить, что в будущем выбор схемы лечения может осуществляться на основании данных об экономической эффективности.

МЕТОДЫ

Данное Руководство было разработано группой экспертов по лечению гепатита С, специализирующихся в области гепатологии и инфекционных заболеваний. Для разработки использовался обзор научной информации, которая находится в свободном доступе для медицинских работников. Рекомендации оценивались по силе и качеству доказательной базы (см. таблицу методов 1). Общеупотребительные сокращения расшифрованы в таблице методов 2.

Группа специалистов регулярно анализирует имеющиеся данные и принимает решения о том, как должна быть классифицирована схема лечения для определенной подгруппы пациентов. Схемы делятся на три группы:

• рекомендуемые
• альтернативные
• нерекомендуемые

Рекомендуемыми схемами лечения являются те, которые подходят для большинства пациентов в подгруппе ввиду оптимальной эффективности, хорошей переносимости, благоприятного профиля токсичности, небольшой продолжительности лечения и количества единиц дозирования препарата.

Альтернативные схемы лечения являются эффективными, однако по сравнению с рекомендуемыми схемами они имеют потенциальные недостатки, ограничения для использования у некоторых групп пациентов или меньшее количество подтверждающих данных. В некоторых ситуациях альтернативная схема может быть оптимальной для конкретного пациента.

Нерекомендуемые схемы лечения однозначно уступают рекомендуемым или альтернативным схемам вследствие таких факторов, как более низкая эффективность, плохая переносимость, высокая токсичность, более длительный период лечения и/или большее количество единиц дозирования препарата. Если не указано иное, такие схемы лечения не следует использовать у пациентов с инфекцией ВГС.

Таблица методов 1. Рейтинговая система, используемая для оценки силы и качества доказательной базы рекомендаций

Рекомендации основаны на научных данных и мнении специалистов. Для каждой рекомендации указана римская цифра (I, II или III), которая соотносится с уровнем качества данных в поддержку рекомендации, и буква (A, B или C), которая соответствует силе рекомендации.

Классификация	Описание
Класс I	Состояния, для которых имеются доказательства и/или общее согласие специалистов в том, что диагностика, процедура или схема лечения полезны, целесообразны и эффективны.
Класс II	Состояния, для которых имеются противоречивые доказательства и/или расхождение во мнениях специалистов о пользе и эффективности диагностики, процедуры или схемы лечения.
Класс IIa	Совокупность доказательств и/или мнений специалистов свидетельствует о пользе.
Класс IIb	Польза и эффективность недостаточно подтверждены данными и/или мнениями.
Класс III	Состояния, для которых имеются доказательства и/или общее согласие специалистов в том, что оценка, диагностика, процедура или схема лечения не являются полезными и эффективными, или что в некоторых случаях они могут быть вредны.
Уровень	Описание доказательности
Уровень A*	Данные, полученные на основании нескольких рандомизированных клинических исследований, мета-анализов, или эквивалентные данные.
Уровень B*	Данные, полученные на основании одного рандомизированного исследования, нерандомизированных исследований, или эквивалентные данные.
Уровень C	Консенсус специалистов, описание случаев из практики или стандарт лечения.

Взято из «Рекомендаций Американской кардиологической коллегии и Американской ассоциации кардиологов». ( Американская ассоциация кардиологов, 2011); (Shiffman, 2003)

В некоторых ситуациях, например, при использовании схем лечения гепатита С без интерферона, рандомизированные клинические исследования с использованием существующего стандарта лечения не могут быть проведены по этическим или практическим соображениям.

Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предложило альтернативные дизайны исследований, включая клинические исследования с использованием групп исторического контроля или плацебо-контролируемые исследования с группами немедленного и отсроченного лечения.

Для уровней A или B члены специального комитета считали данные эквивалентными результатам рандомизированных контролируемых исследований в заранее определенных и утвержденных FDA случаях.

МЕТОДЫ. ТАБЛИЦА 3. ОБЩЕПРИНЯТЫЕ АББРЕВИАТУРЫ И ИХ РАСШИФРОВКА

Аббревиатуры	Расшифровка или примечания
Следующие термины не расшифровываются в тексте
ВГС	Вирус гепатита С. В данном Руководстве «вирус гепатита С» и ВГС относятся к данному вирусу. Гепатит С и инфекция ВГС или заболевание ВГС относятся к вызываемому вирусом заболеванию.
ИФН	интерферон альфа
ПЕГ	пегинтерферон альфа
Следующие термины расшифровываются при первом упоминании в тексте
АЛТ	аланинаминотрансфераза
АСТ	аспартатаминотрансфераза
БОЦ	боцепревир
ОАК	общий анализ крови
СКФ	скорость клубочковой фильтрации
КК	клиренс креатинина
ЧПТ	классификация Чайлд-Пью-Туркотта (см. ниже)
ПППД	противовирусный препарат прямого действия
ТСПН	терминальная стадия почечной недостаточности
FDA	Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США
HBsAg	поверхностный антиген вируса гепатита B
ВГB	вирус гепатита B
ГЦК	гепатоцеллюлярная карцинома
ПИН	потребление или потребитель инъекционных наркотиков
МНО	международное нормализованное отношение
МКСЗП	модель для конечной стадии заболевания печени
МСМ	мужчины, практикующие секс с мужчинами
ТНК	тест на нуклеиновые кислоты
НИЗ	Национальный институт здоровья
ТПОА	транспортный полипептид органических анионов
P-гп	p-гликопротеин
ПрОД	паритапревир/ритонавир/омбитасвир плюс дасабувир
ВАР	варианты, ассоциированные с резистентностью
Эр	эритроциты (количество эритроцитов)
РБВ	рибавирин
ТМзВО	терапия, модифицируемая в зависимости от выраженности ответа
БВО	быстрый вирусологический ответ
sAg	поверхностный антиген
СМВ	симепревир; используется для лечения лиц с вирусом гепатита С (ВГС)
	генотипа 1, с компенсированным заболеванием печени, включая цирроз
СОФ	софосбувир; аналог нуклеозида, используемый в сочетании с другими препаратами для лечения инфекции ВГС
УВО12 (или 24, или 48 и т.д.)	устойчивый вирусологический ответ на 12 неделе (или на 24 неделе, или 48 неделе, и т. д.)
ТТГ	тиреотропный гормон
ТВР	телапревир; противовирусное средство для лечения гепатита С

Определение терминов
Классификация Чайлд-Пью-Туркотта (ЧПТ) для определения тяжести цирроза		Класс A	Класс B	Класс C
	Общий результат	5-6	7-9	10-15
	Фактор	1 балл	2 балла	3 балла
	Общий билирубин (мкмоль/л)	<34	34-50	>50
	Сывороточный альбумин (г/л)	>35	28-35	<28
	Протромбиновое время/международное нормализованное отношение	<1.7	1.71-2.30	>2.30
	Асцит	Нет	Легкий	Умеренный до тяжелого
	Печеночная энцефалопатия	Нет	Стадия I-II (или купированная препаратами)	Стадия III-IV (или рефрактальная)
Случаи, когда использование ИФН не подходит	Случаи, когда использование ИФН не подходит, включают в себя один или более пунктов из перечисленных ниже:
	• Непереносимость ИФН
	• Аутоиммунный гепатит и другие аутоиммунные заболевания
	• Аллергия на ПЕГ или любой из его компонентов
	• Декомпенсированное заболевание печени
	• Большой неконтролируемый депрессивный психоз
	• Исходное количество нейтрофилов ниже 1500/мкл, исходное количество тромбоцитов ниже 90 000/мкл, либо исходный гемоглобин ниже 10 г/дл
	• Заболевания сердца в анамнезе
Больной с рецидивом заболевания	человек, который во время предыдущего курса лечения ПЕГ/РБВ достиг неопределяемого уровня вируса, и у которого после прекращения лечения случился рецидив

Рекомендации по тестированию и включению в программы лечения

Рекомендации относительно разового теста на ВГС

• Разовый тест на ВГС рекомендуется проходить людям 1945-1965 г.р.* без предварительного подтверждения риска.
  Оценка: Класс I, Уровень B
• Все прочие люди должны пройти обследование на наличие факторов риска инфекции ВГС, и в случае выявления моделей поведения, факторов и условий, ассоциирующихся с повышенным риском инфицирования ВГС, им также следует пройти разовый тест на ВГС.

1. Поведение, связанное с риском

• Инъекционное употребление наркотиков (в настоящее время или в прошлом, включая тех, у кого был однократный опыт инъекции наркотиков).
• Интраназальное употребление запрещенных веществ.

2. Подверженность контакту

• Долгосрочный гемодиализ (когда-либо).
• Татуировки и иные манипуляции сходного характера, сделанные в нелицензированных заведениях.
• Медицинские работники, работники скорой помощи и иные сотрудники сферы общественного здравоохранения после уколов иглой, порезов при работе с кровью, инфицированной ВГС, или после попадания такой крови на слизистую оболочку.
• Дети, родившиеся у женщин с ВГС.
• Пациенты, которым проводилось переливание крови или пересадка органов, в том числе:
  • Те, кого уведомили о том, что они получили кровь от донора, у которого впоследствии был выявлен положительный результат на инфекцию ВГС.
  • Те, кому было проведено переливание крови или ее компонентов, или пересадка органов до июля 1992 года.
  • Те, кто получил концентраты фактора свертывания крови, произведенные до 1987г.
• Люди, которые когда-либо сидели в тюрьме.

3. Другое

• ВИЧ-инфекция.
• Сексуально активные люди, которые собираются начать курс доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции (ДКП).
• Необъяснимые хронические заболевания печени и/или хронический гепатит, включая повышенные уровни аланинаминотрансферазы.
• Доноры паренхиматозных органов (умершие и живые)
  Оценка: Класс I, Уровень B

*Независимо от страны рождения

Рекомендация относительно теста на ВГС лицам с постоянными факторами риска

• Ежегодный тест на ВГС рекомендуется проходить лицам, употребляющим инъекционные наркотики, а также ВИЧ-инфицированным мужчинам, имеющим незащищенные сексуальные контакты с мужчинами. Периодический тест должен предлагаться другим лицам с постоянными факторами риска подверженности ВГС.
  Оценка: Класс IIа, Уровень C

Рекомендации по итогам первоначального теста

• В качестве теста на ВГС рекомендуется тест на антитела к ВГС и, если результат положительный, текущая инфекция подтверждается чувствительным тестом на определение РНК ВГС.
  Оценка: Класс I, Уровень A
• Среди лиц с отрицательным результатом теста на антитела к ВГС, у которых есть подозрение на заболевания печени, проведение теста на определение РНК ВГС или повторного теста на антитела к ВГС рекомендуется, если предполагаемый контакт с ВГС произошел в течение предшествующих шести месяцев. Возможность проведения теста на определение РНК ВГС можно также рассмотреть в отношении людей с ослабленным иммунитетом.
  Оценка: Класс I, Уровень C
• Для людей, подверженных риску повторного инфицирования после спонтанного или обусловленного лечением клиренса вируса, рекомендуется изначально проводить тест на РНК ВГС, поскольку тест на антитела к ВГС должен дать положительный результат.
  Оценка: Класс I, Уровень C
• До начала противовирусной терапии рекомендуется провести количественный тест на РНК ВГС, чтобы зарегистрировать исходный уровень виремии (т.е. исходную вирусную нагрузку).
  Оценка: Класс I, Уровень A
• Для выбора наиболее подходящей схемы противовирусного лечения рекомендуется провести тест на определение генотипа ВГС.
  Оценка: Класс I, Уровень A
• В случае получения положительных результатов теста на антитела к ВГС и отрицательных результатов теста на РНК ВГС методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) пациенту необходимо сообщить, что у них отсутствуют признаки текущей (активной) инфекции ВГС.
  Оценка: Класс I, Уровень A

Рекомендации относительно консультирования людей с текущей (активной) инфекцией ВГС

• Людям с текущей (активной) инфекцией ВГС необходимо предоставить информацию и доступ к комплексу услуг, нацеленных на снижение прогрессирования заболевания и профилактику передачи ВГС.
  Оценка: Класс IIa, Уровень B

1. Всем людям с инфекцией ВГС рекомендуется воздерживаться от алкоголя. При необходимости следует оказать им содействие по воздержанию от употребления алкоголя.
   Оценка: Класс IIa, Уровень B
2. Всех людей с инфекцией ВГС рекомендуется обследовать на наличие и степень тяжести других заболеваний, которые могут ускорить развитие фиброза печени, включая инфекции ВГВ и ВИЧ.
   Оценка: Класс IIb, Уровень B
3. Для всех людей с инфекцией ВГС рекомендуется провести оценку прогрессирующего фиброза, используя биопсию печени, методы визуализации и/или неинвазивные маркеры, чтобы упростить принятие решения относительно стратегии лечения ВГС и определить потребность в дополнительных мерах по контролю цирроза (например, скрининг на гепатоцеллюлярную карциному) (см. Когда и кому назначать терапию ВГС).
   Оценка: Класс I, Уровень A
4. Всем людям с инфекцией ВГС с соответствующими показаниями и факторами риска рекомендуется вакцинация против гепатита А и гепатита B.
   Оценка: Класс IIa, Уровень C
5. Всем людям с циррозом рекомендуется вакцинация против пневмококковой инфекции (Marrie, 2011).
   Оценка: Класс IIa, Уровень C
6. Все пациенты с инфекцией ВГС должны быть проинформированы о том, как избежать передачи ВГС другим людям.
   Оценка: Класс I, Уровень C

Рекомендация относительно обращения за медицинской помощью

• Все люди с текущей активной инфекцией ВГС должны быть прикреплены к врачу, который может обеспечить комплексное ведение пациента.
  Оценка: Класс IIa, Уровень C

НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ ВГС

(Расшифровку и примечания к аббревиатурам, используемым в данном разделе, можно найти в таблице 3 «Методы». Сводные рекомендации по началу лечения ВГС приведены в Рамке.)

Раздел «Начало лечения ВГС» описывает схемы лечения пациентов с хроническим гепатитом С, которые ранее не получали терапию с использованием ИФН, ПЕГ-ИФН, РБВ или каких-либо противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), как экспериментальных и исследуемых, так и одобренных Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Имеющийся уровень доказательности для выбора наилучшей схемы лечения для каждого пациента и сила
рекомендаций различаются и оцениваются соответственно (см. «Методы», Таблица 2). Помимо этого, даются специальные рекомендации по лечению особых групп пациентов (например, тех, кто инфицирован разными генотипами).

К рекомендуемым схемам лечения относятся схемы, которые подходят для большинства пациентов в подгруппе ввиду оптимальной эффективности, хорошей переносимости, благоприятного профиля безопасности и токсичности и относительной непродолжительности лечения.

К альтернативным схемам относятся схемы, которые являются эффективными, однако, по сравнению с рекомендуемыми схемами, имеют потенциальные недостатки, ограничения для использования у некоторых групп пациентов или меньшее количество подтверждающих данных. В некоторых ситуациях альтернативная схема может быть оптимальной для конкретного пациента.

Нерекомендуемые схемы лечения однозначно уступают рекомендуемым или альтернативным схемам вследствие таких факторов, как более низкая эффективность, плохая переносимость, высокая токсичность, более длительное лечение и/или большее количество единиц дозирования препарата. Если не указано иное, такие схемы лечения не следует использовать для пациентов с ВГС.

Особые замечания в отношении лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС, декомпенсированным циррозом (нарушения функции печени средней тяжести или тяжелые; класс В или С по шкале Чайлда-Туркотта-Пью), ВГС-инфекцией после трансплантации печени, тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) представлены в других разделах Руководства.

Рекомендуемые и альтернативные схемы лечения перечислены в порядке уровня доказательности. Если несколько схем лечения имеют одинаковый уровень, в оригинале они перечислены в алфавитном порядке (здесь и далее по тексту имеется в виду английский алфавит). Выбор схемы должен определяться исходя из индивидуальных данных пациента, включая лекарственные взаимодействия.

Как всегда, пациентам, проходящим противовирусную терапию, перед лечением требуется тщательное обследование на наличие сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на вирусологический ответ. Во время лечения следует осуществлять тщательный мониторинг всех пациентов, особенно на предмет развития анемии, если в схему лечения включен РБВ (см. Раздел «Мониторинг»).