I. Генотип 1
Для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 рекомендуются шесть высокоэффективных пероральных схем лечения на основе ПППД, хотя имеются различия в рекомендуемых схемах лечения с учетом подтипа ВГС, наличия или отсутствия исходных ассоциированных с резистентностью вариантов (ВАР) NS5A, а также наличия или отсутствия цирроза.
При использовании некоторых схем лечения пациенты, инфицированные генотипом 1a, могут иметь более высокие показатели вирусологической неудачи, чем пациенты, инфицированные генотипом 1b. Инфекцию ВГС генотипа 1, подтип которой нельзя определить, следует лечить как инфекцию генотипа 1a.
Приблизительно 10-15% пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 без предшествующего опыта приема ингибиторов NS5A имеют обнаруживаемые ВАР NS5A ВГС на уровне популяции перед лечением. Хотя клиническое значение мутаций NS5A нуждается в более детальном изучении, установлено, что у пациентов с инфекцией генотипа 1a наличие исходных ВАР NS5A, вызывающих сильное снижение активности ингибиторов NS5A (более чем в 5 раз), негативно влияет на ответ на схемы, включающие в себя ингибиторы NS5A (Zeuzem, 2015b); (Jacobson, 2015b).
ВАР, кратно снижающие чувствительность к препаратам, включают варианты в позициях М28, Q30, L31 и Y93 в генотипе 1a и обнаруживаются с помощью секвенирования популяции у около 5-10% пациентов. Учитывая, что исходные ВАР NS5A являются одним из наиболее сильных прогностических факторов исхода лечения при использовании некоторых схем терапии, перед принятием решения о выборе схемы лечения рекомендуется тестирование на наличие вариантов, ассоциированных с резистентностью (Zeuzem, 2015c).
Внедрение ПППД в схемы лечения ВГС повысило риск лекарственных взаимодействий с сопутствующими медикаментами (см. Таблицу «Лекарственные взаимодействия»). Следует регулярно сверяться с инструкцией по применению лекарств и другими источниками (например, hep-druginteractions.org), чтобы удостовериться в безопасности назначаемых схем лечения с ПППД.
Значимые лекарственные взаимодействия с широко используемыми медикаментами (например, антацидами, гиполипидемическими, противоэпилептическими, антиретровирусными средствами) отмечены для всех схем лечения, описываемых ниже.
a. Генотип 1a
| Генотип 1a. Лечение пациентов без цирроза, ранее не получавших терапию – рекомендуемые схемы лечения |
| Рекомендуемые схемы лечения приведены в группах по уровню доказательности, а затем в алфавитном порядке |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами элбасвира (50 мг) / гразопревира (100 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a без цирроза, ранее не получавших терапию, у которых не обнаружены исходные мутации NS5A§, кратно снижающие чувствительность к элбасвиру. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами ледипасвира (90 мг) / софосбувира (400 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a без цирроза, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Продолжительность 8 недель рекомендуется для ранее не получавших терапию пациентов без цирроза, не чернокожих, без ВИЧ-инфекции, с уровнем РНК ВГС <6 миллионов МЕ/мл. Оценка: Класс I, Уровень В |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами паритапревира (150 мг), ритонавира (100 мг), омбитасвира (25 мг), принимаемый ежедневно в сочетании с дасабувиром (250 мг), принимаемым ежедневно два раза в день, и РБВ, принимаемым ежедневно в дозе на основании массы тела, в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a без цирроза, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинация симепревира (150 мг) и софосбувира (400 мг), принимаемая ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a без цирроза, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами софосбувира (400 мг) / велпатасвира (100 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a без цирроза, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинация даклатасвира (60 мг*) и софосбувира (400 мг), принимаемая ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a без цирроза, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень В |
| § Включает полиморфизмы G1a в позициях аминокислот 28, 30, 31 или 93. Замены аминокислот, вызывающие резистентность. * Может потребоваться увеличение или снижение дозы даклатасвира при одновременном приеме с индукторами и ингибиторами цитохрома Р450 3А/4 соответственно. Необходимо сверяться с инструкцией по применению и разделом по коинфекции ВИЧ/ВГС при лечении пациентов, получающих антиретровирусную терапию. |
| Генотип 1a. Лечение пациентов с компенсированным циррозом*, ранее не получавших терапию – рекомендуемые схемы лечения |
| Рекомендуемые схемы лечения приведены в группах по уровню доказательности, а затем в алфавитном порядке |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами элбасвира (50 мг) / гразопревира (100 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a с компенсированным циррозом, ранее не получавших терапию, у которых не обнаружены исходные мутации§ NS5A, кратно снижающие чувствительность к элбасвиру. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами ледипасвира (90 мг) / софосбувира (400 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a с компенсированным циррозом, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами софосбувира (400 мг) / велпатасвира (100 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a с компенсированным циррозом, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень А |
| *Информация о декомпенсированном циррозе приведена в соответствующем разделе. |
| Генотип 1a. Лечение пациентов без цирроза, ранее не получавших терапию – альтернативная схема лечения |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами элбасвира (50 мг) / гразопревира (100 мг) принимаемый ежедневно в течение 16 недель с РБВ, назначаемым в зависимости от массы тела, является альтернативной схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a без цирроза, имеющих исходные мутации NS5A§, кратно снижающие чувствительность к элбасвиру. Оценка: Класс IIa, Уровень B |
| § Включает полиморфизмы G1a в позициях аминокислот 28, 30, 31 или 93. Замены аминокислот, вызывающие резистентность. |
| Генотип 1a. Лечение пациентов с компенсированным циррозом‡, ранее не получавших терапию – альтернативные схемы лечения |
| Альтернативные схемы лечения перечислены в группах по уровню доказательности, затем в алфавитном порядке |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами паритапревира (150 мг), ритонавира (100 мг), омбитасвира (25 мг), принимаемый ежедневно в течение 24 недель в сочетании с принимаемым ежедневно два раза в день дасабувиром (250 мг) и РБВ, принимаемым ежедневно в дозе в зависимости от массы тела, является альтернативной схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a с компенсированным циррозом, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинация симепревира (150 мг) и софосбувира (400 мг), принимаемая ежедневно с или без РБВ по массе тела в течение 24 недель является альтернативной схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a с компенсированным циррозом, ранее не получавших терапию, у которых не обнаружен полиморфизм Q80K. Оценка: Класс II, Уровень B |
| ■ Комбинация даклатасвира (60 мг*) и софосбувира (400 мг), принимаемая ежедневно с или без РБВ по массе тела в течение 24 недель, является альтернативной схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a с компенсированным циррозом†, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс IIa, Уровень B |
| ■ Комбинированный препарат c фиксированными дозами элбасвира (50 мг) / гразопревира (100 мг), принимаемый ежедневно с РБВ, назначаемым в зависимости от массы тела, в течение 16 недель является альтернативной схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a, ранее не получавших терапию, с компенсированным циррозом, у которых есть исходные мутации NS5A§, кратно снижающие чувствительность к элбасвиру. Оценка: Класс IIa, Уровень B |
| ‡ Информация по декомпенсированному циррозу приведена в соответствующем разделе. † См. Предупреждение FDA США, касающегося применения ПрОД или ПрО у пациентов с циррозом. * Может потребоваться увеличение или снижение дозы даклатасвира при одновременном приеме с индукторами и ингибиторами цитохрома Р450 3А/4 соответственно. Необходимо сверяться с инструкцией по применению и разделом по коинфекции ВИЧ/ВГС при лечении пациентов, получающих антиретровирусную терапию. § Включает полиморфизмы G1a в позициях аминокислот 28, 30, 31 или 93. Замены аминокислот, вызывающие резистентность. |
Для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1а без цирроза, ранее не получавших терапию, доступны шесть схем лечения, рекомендованных исходя из сравнительной эффективности, как указано выше. Для пациентов с циррозом некоторые схемы лечения классифицируются как альтернативные, поскольку по сравнению с рекомендуемыми схемам они имеют большую продолжительность, потенциально меньшую эффективность и/или ограниченное количество подтверждающих данных.
Элбасвир/гразопревир
Комбинированный препарат с фиксированными дозами элбасвира (50 мг) и гразопревира (100 мг) (далее – элбасвир/гразопревир) можно рекомендовать на основании данных исследования фазы III C-EDGE, в котором оценивали эффективность и безопасность элбасвира/гразопревира в течение 12 недель при применении у взрослых пациентов, ранее не получавших терапию (генотипы 1, 4 и 6).
(Zeuzem, 2017). Пациентов набрали в 60 центрах в 9 странах на 4 континентах. Триста восемьдесят два пациента (91% когорты исследования), принимавшие элбасвир/гразопревир в течение 12 недель, были инфицированы генотипом 1 (50% – генотип 1a, 41% – генотип 1b). Частота устойчивого вирусологического ответа на 12-й неделе (УВО12) составила 92% у ранее не получавших терапию пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a (144/157) и 99% у пациентов с генотипом 1b (129/131), принимавших элбасвир/гразопревир в течение 12 недель.
Результаты этого исследования фазы III подтверждают результаты предшествующего исследования фазы II C-WORTHY, в котором была продемонстрирована частота УВО12 92% (48/52) и 95% (21/22) для ранее не получавших терапию и не имеющих цирроза пациентов с инфекцией ВГС генотипов 1a и 1b, соответственно, которые принимали элбасвир/гразопревир без рибавирина в течение 12 недель (Sulkowski, 2015b).
В исследование C-WORTHY были включены пациенты с моноинфекцией ВГС и пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГС. Рекомендации для пациентов с циррозом основываются на данных, полученных в группе из 92 (22%) пациентов исследования C-EDGE фазы III, которые имели стадию F4 по шкале Metavir (Zeuzem, 2017). Частота УВО12 составила 97% в подгруппе пациентов с циррозом.
Сходная частота УВО12 – 97% (28/29) – была до этого продемонстрирована у ранее не получавших терапию пациентов с генотипом 1, имеющих цирроз, которые в течение 12 недель получали элбасвир/гразопревир без рибавирина в открытом исследовании C-WORTHY фазы II (Lawitz, 2015c). Наличие или отсутствие компенсированного цирроза, по-видимому, не влияет на эффективность схемы лечения элбасвир/ гразопревир (Lawitz, 2015c); (Zeuzem, 2017).
Присутствие исходных ВАР NS5A существенно снижает показатели УВО12 в течение 12-недельного курса по схеме лечения элбасвир/гразопревир у пациентов, инфицированных генотипом 1a (Zeuzem, 2017). Резистентные варианты NS5A были выявлены до начала лечения у 12% (19/154) пациентов, инфицированных генотипом 1a, участвовавших в исследовании C-EDGE.
При приеме гразопревира/элбасвира в течение 12 недель в группе пациентов с резистентными вариантами частота УВО12 составила 58% (11/19), при том что в группе пациентов без резистентных вариантов частота УВО12 составила 99% (133/135) (Zeuzem, 2017). Среди не получавших ранее терапию пациентов присутствие
исходных ВАР NS5A с более чем 5-кратным снижением чувствительности к элбасвиру было связано с наиболее существенным снижением частоты УВО12.
Только 22% (2/9) пациентов с генотипом 1a, имеющие подобные резистентные варианты, достигли УВО12. Рекомендация о продлении курса лечения до 16 недель с включением рибавирина для не получавших ранее терапию пациентов с генотипом 1a, имеющих исходные ВАР NS5A, основываются на экстраполировании данных исследования C-EDGE TE. В этом открытом исследовании фазы III, в которое были включены ранее получавшие терапию пациенты, в группе из 58 пациентов с генотипом 1a, принимавших элбасвир/гразопревир в сочетании с рибавирином в течение 16 недель, не было зафиксировано случаев вирусологических неудач (Kwo2017).
Последующий интегрированный анализ исследований элбасвира/гразопревира фазы II и III продемонстрировал частоту УВО12 100% (6 из 6 пациентов) у пациентов с генотипом 1a с ВАР NS5A до лечения, которые получали элбасвир/гразопревир в течение 16/18 недель в сочетании с рибавирином. (Jacobson, 2015b); (Thompson, 2015). Исходя из известного снижения частоты ответа у пациентов с наличием исходных, многократно измененных ВАР NS5A, перед назначением схемы элбасвир/гразопревир рекомендуется тест на резистентность NS5A для пациентов с генотипом 1a. Если присутствуют исходные ВАР, кратно снижающие чувствительность к препаратам, т.е. полиморфизмы в позициях аминокислот 28, 30, 31 или 39, с целью снижения вероятности рецидива рекомендуется продление лечения до 16 недель с добавлением РБВ, назначаемым в зависимости от массы тела (от 1000 мг [< 75 кг] до 1200 мг [≥ 75 кг]).
Отсутствие результатов теста на резистентность или недоступность такого исследования не должно ограничивать доступ к лечению ВГС. Ледипасвир/софосбувир Комбинированный препарат с фиксированными дозами ледипасвира (90 мг) и софосбувира (400 мг) (далее – ледипасвир/софосбувир) была одобрена FDA для лечения инфекции ВГС генотипа 1 у пациентов, ранее не получавших терапию, на основании данных двух регистрационных исследований: ION-1 (865 пациентов, ранее не получавших терапию; пациенты с циррозом были включены) и ION-3 (647 пациентов, ранее не получавших терапию; пациенты с циррозом были исключены).
В ION-1 изучали продолжительность лечения (12 недель в сравнении с 24 неделями) и необходимость в РБВ (Afdhal, 2014a). Частота УВО12 составила от 97% до 99% во всех группах лечения, при этом не было различий в УВО в зависимости от продолжительности лечения, использования РБВ или подтипа генотипа 1 ВГС. Шестнадцать процентов пациентов были классифицированы как имеющие цирроз.
Не было отмечено различий в частоте УВО12 у пациентов с циррозом (97%) и пациентов без цирроза (98%). В ION-3 пациенты с циррозом были исключены. В рамках исследования изучалось сокращение терапии с 12 недель до 8 недель (с или без РБВ) (Kowdley, 2014). Частота УВО12 составила от 93% до 95% во всех группах, при этом не было различий в УВО в анализе всех рандомизированных пациентов.
Однако частота рецидивов была выше в 8-недельных схемах лечения (20 из 431) независимо от использования РБВ по сравнению с 12-недельной схемой лечения (3 из 216). Ретроспективные анализы 2 схем лечения без РБВ оценивали исходные прогностические факторы рецидивов и выявили более низкую частоту рецидивов у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 8 недель, которые имели исходные уровни РНК ВГС ниже 6 млн МЕ/мл (2%; 2 из 123).
Тот же результат был получен в подгруппе пациентов с аналогичными исходными уровнями РНК ВГС, принимавших препараты в течение 12 недель (2%; 2 из 131). Этот анализ не был контролируемым и, следовательно, существенно ограничивает генерализуемость этого подхода для клинической практики. Предварительные (нерандомизированные) когортные данные применения на практике показывают противоречивые результаты по сравнительной эффективности терапии продолжительностью 8 и 12 недель (Backus, 2016); (Ingiliz, 2016); (Ioannou, 2016); (Kowdley, 2016); (Terrault, 2016).
Сокращение лечения до срока менее 12 недель не рекомендуется при лечении пациентов с ВИЧ- инфекцией (см. соответствующий раздел), афроамериканских пациентов, а также пациентов с установленным полиморфизмом IL28B CT или TT (Su, 2016); (Wilder 2016); (O’Brien, 2014). При лечении других групп пациентов сокращать курс лечения следует с осторожностью.
Решение о сокращении курса лечения остается на усмотрение лечащего врача. Паритапревир/ритонавир/омбитасвир + дасабувир Комбинированный препарат c фиксированными дозами паритапревира (150 мг), ритонавира (100 мг), и омбитасвира (25 мг), принимаемая ежедневно в сочетании с дасабувиром (250 мг), принимаемым ежедневно два раза в день (ПрОД – паритапревир, усиленный ритонавиром, омбитасвир, дасабувир), и РБВ, назначаемым в зависимости от массы тела, была одобрена FDA для лечения инфекции ВГС генотипа 1a у пациентов, ранее не получавших терапию, на основании результатов трех регистрационных исследований: SAPPHIRE-I (322 пациента, ранее не получавших терапию, с инфекцией ВГС генотипа 1a, без цирроза), PEARL- IV (305 пациентов, ранее не получавших терапию, с генотипом 1a, без цирроза) и TURQUOISE-II (261 пациент, в числе которых были пациенты, получавшие и не получавшие терапию ранее, с ВГС генотипа 1a, с циррозом).
Результаты исследования SAPPHIRE-I показали высокую частоту УВО12 (95,3%) при 12 неделях лечения схемой ПрОД в сочетании с РБВ (Feld, 2014). В целом, частота вирусологической неудачи была выше у пациентов с ВГС генотипа 1a (7 из 8 неудач были ассоциированы с генотипом 1a), чем у пациентов с ВГС генотипа 1b (1 случай вирусологической неудачи).
Дизайн исследования PEARL-IV был специально разработан с целью определить эффективность схемы ПрОД в сочетании с РБВ, назначаемым в зависимости от массы тела, или без РБВ для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1a без цирроза, не получавших ранее терапию (Ferenci, 2014).Частота УВО12 была ниже в схеме лечения без РБВ, чем в схеме, содержащей РБВ (90% по сравнению с 97%, соответственно), по причине более высокой частоты вирусологической неудачи (7,8% по сравнению с 2%, соответственно).
Это подтверждает необходимость добавления РБВ в дозировке в зависимости от массы тела для пациентов с ВГС генотипа 1a. В исследование TURQUOISE-II были включены пациенты, не получавшие и получавшие терапию ранее (261 пациент с ВГС генотипа 1a), с циррозом класса А по шкале Чайлда-Туркотта-Пью. Они получали либо 12-недельное, либо 24- недельное лечение схемой ПрОД в сочетании с РБВ.
В целом, частота УВО12 составила 89% в группе, получавшей 12-недельную схему лечения, и 95% в группе, получавшей 24-недельную схему лечения (Poordad, 2014).Различия между схемами лечения в плане частоты УВО12 объясняются, в первую очередь, наличием пациентов с нулевым ответом на схему ПЕГ-ИНФ/РБВ. В группе пациентов с циррозом, ранее не получавших терапию, различия в частоте УВО были менее значительными (92% и 95%, соответственно). (Инструкция по применению паритапревира / ритонавира / омбитасвира); (Poordad, 2014).
В октябре 2015 г. FDA выпустило предупреждение, касающееся применения схемы ПрОД и ПрО (без дасабувира) у пациентов с циррозом. (Примечание: это заявление основывается на нашем обзоре ограниченного количества данных, полученных от FDA. Предупреждение будет обновлено, если и когда будет получено больше данных). Схемы ПрОД и ПрО противопоказаны пациентам с заболеваниями печения класса В или С по шкале Чайлда-Туркотта-Пью (декомпенсированное заболевание печени).
В рамках программы фармаконадзора производителя были получены данные о быстром наступлении поражения печени, а в некоторых случаях печеночной декомпенсации, у пациентов с циррозом, в том числе компенсированным циррозом класса А по шкале Чайлда-Туркотта-Пью и декомпенсированным циррозом, при приеме схем ПрОД и ПРО.
Поражения печени и проявления декомпенсации наступали, в основном, в течение первых 4 недель терапии и в первую очередь ассоциировались с быстрым повышением общего и прямого билирубина, часто связанным с сопутствующим повышением уровней печеночных ферментов. В большинстве случаев раннее распознавание и своевременное прекращение приема ПрОД или ПрО приводили к устранению поражения.
Однако в некоторых случаях, в том числе не менее чем у 2 пациентов с компенсированным циррозом класса А по шкале Чайлда-Туркотта-Пью, наступал летальный исход, ряду пациентов потребовалась трансплантация печени. При том что цирроз ассоциирован с 2%-4% ежегодного риска печеночной декомпенсации, быстрое наступление печеночной декомпенсации и во многих случаях ее устранение при прекращении лечения ПрОД или ПрО вызывает предположение о повреждении печени, вызванном лекарственным средством.
Хотя ПрОД и ПрО противопоказаны для пациентов с циррозом класса В или С по шкале Чайлда-Туркотта-Пью и декомпенсированным заболеванием печени, прогностические факторы этих явлений у пациентов с циррозом класса А по шкале Чайлда-Туркотта-Пью в настоящее время еще не определены.
При лечении пациентов с циррозом класса А по шкале Чайлда-Туркотта-Пью следует обсудить маловероятную, но реальную возможность поражения печени, вызванного лекарственным средством. Если принято решение о начале лечения с применением ПрОД или ПрО, рекомендуется вести тщательный мониторинг уровней общего и прямого билирубина и трансаминаз каждые 1 или 2 недели в течение первых 4 недель, чтобы гарантировать раннее обнаружение поражения печени, вызванного лекарственным средством.
Также настоятельно рекомендуется информировать пациентов о том, что они должны своевременно сообщать о проявлении системных симптомов, таких как желтуха, слабость и утомляемость. Лечение следует незамедлительно прекратить, если обнаружено повреждение печени, вызванное лекарственным средством. Если пациент уже принимает ПрОД или ПрО и переносит лечение хорошо, рекомендуется вести лабораторный мониторинг без прекращения лечения, кроме случаев, когда имеются признаки или симптомы поражения печени.
Если нельзя обеспечить более тщательный мониторинг в первые 4 недели лечения пациентов с циррозов с применением ПрОД или ПрО, использование этих схем лечения не рекомендуется. Симепревир + софосбувир В исследованиях OPTIMIST-1 и -2 изучали безопасность и эффективность симепревира (150 мг) и софосбувира (400 мг) у пациентов с хронической инфекцией ВГС генотипа 1 без цирроза и с циррозом соответственно.
В исследовании OPTIMIST-1 310 пациентов без цирроза, ранее получавшие и не получавшие терапию, были рандомизированы по группам со схемами лечения симепревир плюс софосбувир в течение 12 недель и 8 недель (Kwo, 2016). Совокупная частота УВО12 составила 97% (150/155) и 83% (128/155) соответственно, со статистически значимо большей частотой рецидивов в 8-недельной схеме.
В группе пациентов, получавших терапию в течение 12 недель, различий в УВО12 отмечено не было: в подгруппах пациентов, ранее получавших и не получавших терапию, частота УВО12 составила 97% и 95% соответственно. Не было также различий в частоте УВО12 в зависимости от подтипа генотипа 1 или присутствия мутации Q80K, ассоциированной с резистентностью, до начала лечения.
В ретроспективном анализе было выдвинуто предположение о том, что пациенты с исходным уровнем РНК ВГС ниже 4 млн. МЕ/мл достигали аналогичного уровня УВО12 (96%) независимо от продолжительности лечения. Этот определенный исходный уровень РНК ВГС отличается от уровня 6 млн. МЕ/мл, определенного в исследовании ION-3. Вероятно, что эти пороговые значения, установленные в ходе последующего анализа, являются произвольными и не отражают картины клинической практики.
В настоящее время 8-недельную схему лечения симепревир плюс софосбувир рекомендовать нельзя. В несравнительном открытом исследовании OPTIMIST-2 изучали симепревир в сочетании с софосбувиром в течение 12 недель у пациентов с циррозом, ранее получавших и не получавших терапию (Lawitz, 2016). Общая частота УВО12 составил 83% (86/103), при этом 88% (44/50) пациентов, ранее не получавших терапию, и 79% (42/53) пациентов, ранее получавших терапию, достигли УВО12.
Пациенты с инфекцией ВГС генотипа 1a и 1b без мутации Q80K имели сходную частоту УВО12 (84% [26/31] и 92% [35/38], соответственно). Пациенты с инфекцией ВГС генотипа 1a и мутацией Q80K имели более низкие показатели УВО12 (74% [25/34]). Следовательно, для пациентов с циррозом, принимающих симепревир плюс софосбувир, рекомендуется продление лечения до 24 недель с РБВ или без РБВ для снижения риска рецидива.
В настоящее время не ясно, повысит ли эффективность продление лечения с или без РБВ у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a и мутацией Q80K. С учетом более низкой частоты ответа у пациентов с циррозом целесообразно избегать данной схемы лечения для пациентов с исходной мутацией Q80K. Софосбувир/велпатасвир Комбинация с фиксированными дозами софосбувира (400 мг)/велпатасвира (100 мг), принимаемая в течение 12 недель (далее – софосбувир/велпатасвир), была одобрена FDA для лечения пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, ранее не получавших терапию, на основании результатов исследования ASTRAL-1.
Это было плацебо-контролируемое исследование, в рамках которого 624 пациента с ВГС генотипов 1,2,4,5 и 6, ранее не получавших терапию (n=423) и получавших терапию (n=201) ПЕГ-ИФН с РБВ или без или ингибиторами протеазы, проходили лечение схемой софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель (Feld 2015). Из 328 пациентов с генотипом 1, включенных в исследование, 323 достигли УВО.
При этом не было отмечено различий в частоте УВО в зависимости от подтипа (98% 1а и 99% 1b). В группе из 121 пациента с циррозом (все генотипы) 120 достигли УВО (99%). Наличие исходных мутаций NS5A, ассоциированных с резистентностью, у 11% пациентов с генотипом 1а и 18% с генотипом 1b, не влияло на частоту УВО в группе пациентов с генотипом 1 (Hezode, 2016).
Во всех случаях вирусологической неудачи в исследовании ASTRAL-1 (2 пациента, >1% от общего числа) пациенты были инфицированы генотипом 1 и имели исходные мутации, ассоциированные с резистентностью. В плане частоты возникновения нежелательных явлений (НЯ) не было отмечено статистически значимых различий в группе, получавшей софосбувир/велпатасвир, и в группе плацебо.
Даклатасвир + софосбувир
Даклатасвир в комбинации с софосбувиром для лечения инфекции ВГС генотипа 1 можно рекомендовать на основании результатов исследования ALLY-2 фазы III, в котором оценивали эффективность и безопасность даклатасвира и софосбувира в течение 12 недель у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС (генотипы 1 — 4) (Wyles, 2015). 123 (83%) пациента, получавших терапию в течение 12 недель, имели инфекцию ВГС генотипа 1. 83 (54%) пациента ранее не проходили лечение.
Частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) составила 96% у ранее не получавших терапию пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a (n=71), проходивших 12-недельный курс лечения. Только 9 пациентов, ранее не получавших терапию, имели цирроз. Аналогично, в исследовании фазы IIb, в рамках которого изучалась схема даклатасвир и софосбувир (А1444040) в группе из 88 пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a, ранее не получавших терапию, 21 пациент проходил курс лечения в течение 24 недель (11 с РБВ), а 67 пациентов проходили курс лечения в течение 12 недель (33 с РБВ).
Случаев вирусологического рецидива отмечено не было. Необходимо отметить, что в группах, получавших терапию в течение 12 недель и 24 недель, было только 14 пациентов с циррозом (Sulkowski, 2014a). Из-за ограниченного количества пациентов с циррозом в этих исследованиях оптимальная продолжительность лечения для пациентов с циррозом остается неясной.
По результатам когортных исследований в рамках программы использования незарегистрированных препаратов при тяжёлой патологии в Европе можно сделать вывод, что продление курса лечения даклатасвиром и софосбувиром до 24 недель, с или без РБВ, может повысить эффективность терапии у пациентов с циррозом (Welzel, 2016); (Pol, 2017).
В исследовании ALLY-1 фазы III изучали прием даклатасвира и софосбувира с РБВ (исходная доза 600 мг, затем дозу титровали) в группе из 60 пациентами с тяжелым циррозом (Poordad, 2016). 76% пациентов с ВГС генотипа 1a (n=34) и 100% пациентов с ВГС генотипа 1b (n=11) достигли УВО на 12 неделе (УВО12). Остается неясным количество вирусологических неудач среди пациентов, ранее не получавших терапию, или пациентов с циррозом класса А по шкале Чайлда-Туркотта-Пью.
Для получения подобной оценки требуется больше данных. По причине риска развития резистентности к ингибиторам NS5A в момент вирусологической неудачи рекомендуется продлить курс лечения до 24 недель для всех пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a, имеющих цирроз. Можно также рассмотреть возможность добавления РБВ.
При лечении пациентов с благоприятными характеристиками можно рассмотреть возможность 12-недельного курса лечения, который включает РБВ в дозировке в зависимости от массы тела (от 1000 мг [< 75 кг] до 1200 мг [≥ 75 кг]), однако данные, подтверждающие эту рекомендацию, ограничены.
Профили безопасности всех приведенных выше рекомендуемых схем лечения являются превосходными. В многочисленных исследованиях фазы III менее 1% пациентов без цирроза прекратили лечение досрочно, а нежелательные явления были слабой выраженности. Большинство нежелательных явлений отмечались при приеме схем, содержащих РБВ. Частота прекращения лечения была выше у пациентов с циррозом (примерно 2% в некоторых исследованиях), однако данный показатель оставался очень низким.
b. Генотип 1b
| Генотип 1b. Лечение пациентов с циррозом, ранее не получавших терапию – рекомендуемые схемы лечения |
| Рекомендуемые схемы лечения приведены в группах по уровню доказательности, а затем в алфавитном порядке |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами элбасвира (50 мг) / гразопревира (100 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b без цирроза, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами ледипасвира (90 мг) / софосбувира (400 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b без цирроза, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Продолжительность 8 недель рекомендуется для ранее не получавших терапию пациентов без цирроза, не чернокожих, без ВИЧ-инфекции, с уровнем РНК ВГС <6 миллионов МЕ/мл. Оценка: Класс I, Уровень B |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами паритапревира (150 мг) / ритонавира (100 мг) / омбитасвира (25 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель в комбинации с принимаемым два раза в день дасабувиром (250 мг), является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b без цирроза, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинация симепревира (150 мг) и софосбувира (400 мг), принимаемая ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b без цирроза, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами софосбувира (400 мг) / велпатасвира (100 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b без цирроза, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинация даклатасвира (60 мг*) и софосбувира (400 мг), принимаемая ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b без цирроза, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс I, Уровень В |
| * Может потребоваться увеличение или снижение дозы даклатасвира при одновременном приеме с индукторами и ингибиторами цитохрома Р450 3А/4 соответственно. Необходимо сверяться с инструкцией по применению и разделом по коинфекции ВИЧ/ВГС при лечении пациентов, получающих антиретровирусную терапию. |
| Генотип 1b. Лечение пациентов с компенсированным циррозом‡, ранее не получавших терапию – рекомендуемые схемы лечения |
| Рекомендуемые схемы лечения приведены в группах по уровню доказательности, а затем в алфавитном порядке |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами гразопревира (100 мг) / элбасвира (50 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b, ранее не получавших терапию, с компенсированным циррозом. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами ледипасвира (90 мг) / софосбувира (400 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b, ранее не получавших терапию, с компенсированным циррозом. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами паритапревира (150 мг) / ритонавира (100 мг) / омбитасвира (25 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель в сочетании с дасабувиром (600 мг) с замедленным высвобождением или дасабувиром (250 мг), инфекцией ВГС генотипа 1b, ранее не получавших терапию, с к омпенсированным циррозом†. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами софосбувира (400 мг) / велпатасвира (100 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b, ранее не получавших терапию, с компенсированным циррозом. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ‡ Информация по декомпенсированному циррозу приведена в соответствующем разделе. † См. Предупреждение FDA, США, касающегося применения PrOD или PrO у пациентов с циррозом. |
| Генотип 1b. Лечение пациентов с компенсированным циррозом‡, ранее не получавших терапию – альтернативные схемы лечения |
| Альтернативные схемы лечения приведены в группах по уровню доказательности, а затем в алфавитном порядке |
| ■ Комбинация даклатасвира (60 мг*) и софосбувира (400 мг), принимаемая ежедневно с или без РБВ по массе тела в течение 24 недель, является альтернативной схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b с компенсированным циррозом, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс IIa, Уровень B |
| ■ Комбинация симепревира (150 мг) и софосбувира (400 мг), принимаемая ежедневно с или без РБВ по массе тела в течение 24 недель, является альтернативной схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b с компенсированным циррозом, ранее не получавших терапию. Оценка: Класс IIa, Уровень B |
| ‡ Информация по декомпенсированному циррозу приведена в соответствующем разделе. * Может потребоваться увеличение или снижение дозы даклатасвира при одновременном приеме с индукторами и ингибиторами цитохрома Р450 3А/4 соответственно. Необходимо сверяться с инструкцией по применению и разделом по коинфекции ВИЧ/ВГС при лечении пациентов, получающих антиретровирусную терапию. |
Для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b, ранее не получавших терапию, без цирроза, имеется шесть схем лечения сравнимой эффективности, как указано выше. Для пациентов с циррозом некоторые схемы лечения классифицируются как альтернативные, поскольку по сравнению с рекомендуемыми они имеют большую продолжительность, потенциально меньшую эффективность и/или ограниченные данные, подтверждающие их эффективность и безопасность.
На данный момент не продемонстрировано значимых различий в ответе на терапию даклатасвиром и софосбувиром, ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром для подтипов генотипа 1 ВГС. Следовательно, доказательная база остается той же, что и для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b (см. Г енотип 1а).
В исследовании ALLY-2 в группе ранее не проходивших лечение пациентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром в течение 12 недель, только 12 пациентов имели генотип 1b, и все они достигли УВО12 (Wyles, 2015). Более того, в исследовании ALLY-1 все 11 пациентов с инфекцией генотипа 1b с тяжелым циррозом достигли УВО12. По причине ограниченного количества пациентов с генотипом 1b, представленных в исследованиях фазы III данной схемы лечения, в настоящее время не имеется достаточных доказательств в поддержку дифференциации подходов в зависимости от подтипа генотипа 1 ВГС.
Что касается элбасвира/гразопревира, 99% пациентов с генотипом 1b (129/131), получавших терапию в течение 12 недель, достигли УВО в исследовании C-EDGE фазы III (Zeuzem, 2015c). В отличие от генотипа 1a, наличие исходных полиморфизмов, ассоциированных с резистентностью NS5A, по-видимому, не повлияло на ответ на терапию элбасвиром/гразопревиром.
Следовательно, текущие данные не подтверждают необходимость увеличения продолжительности или добавления РБВ для пациентов с генотипом 1b с ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A.
Схема ПрОД (плюс РБВ для пациентов с циррозом) была одобрена FDA для лечения инфекции ВГС генотипа 1b у пациентов, ранее не получавших терапию, исходя из результатов трех регистрационных исследований: SAPPHIRE-I (151 пациент, ранее не получавший терапию, с инфекцией ВГС генотипа 1b, без цирроза), PEARL-III (419 пациентов, ранее не получавших терапию, все с генотипом 1b и без цирроза) и TURQUOISE-II (119 пациентов, получавших и не получавших терапию ранее, с ВГС генотипа 1b и циррозом).
В исследовании SAPPHIRE-I была достигнута высокая частота УВО12 (98%) при использовании схемы ПрОД и РБВ продолжительностью 12 недель у пациентов с ВГС генотипа 1b (Feld, 2014). С учетом высокой частоты УВО12 в исследовании SAPPHIRE-I, дизайн исследования PEARL-III был специально разработан с целью определения роли РБВ, назначаемого в зависимости от массы тела с ПрОД, для лечения пациентов, ранее не получавших терапию, инфицированных ВГС генотипа 1b, без цирроза (Ferenci, 2014).
Частота УВО12 составила 99% в обеих группах, что свидетельствует об отсутствии дополнительного преимущества от использования РБВ по массе тела для пациентов без цирроза, имеющих инфекцию ВГС генотипа 1b. В исследование TURQUOISE-II были включены пациенты, не получавшие и получавшие терапию ранее, с циррозом класса А по шкале Чайлда- Туркотта-Пью. Они получали схему ПрОД и РБВ продолжительностью либо 12, либо 24 недели.
В целом, частота УВО12 составила 98,5% в 12-недельной схеме терапии и 100% в 24-недельной схеме терапии (Poordad, 2014). Чтобы изучить необходимость использования РБВ в данной схеме лечения у пациентов с ВГС генотипа 1b и циррозом, в исследовании TURQUOISE-II оценивали безопасность и эффективность ПрОД без РБВ в течение 12 недель у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1b и компенсированным циррозом.
Были включены шестьдесят пациентов (62% мужчин, 55% ранее получавших лечение, 83% с генотипом IL28B не-CC, 22% с числом тромбоцитов < 90 x 109/л и 17% с уровнем альбумина < 3,5 г/дл). Все пациенты завершили лечение, и все пациенты достигли УВО12. На основе этого исследования рекомендуется лечение пациентов с ВГС генотипа 1b схемой ПрОД, но без РБВ, независимо от предыдущего опыта лечения или наличия цирроза (Feld, 2016).
В неконтролируемом исследованим фазы 3b GARNET, в которое были включены 163 пациента с генотипом 1b без цирроза, частота УВО составила 98% при использовании схемы ПрОД продолжительностью 8 недель. При генерализации данных этого исследования необходимо учесть, что у 91% участников степень фиброза была F0-F2, у 93% уровень РНК ВГС был менее 6 миллионов МЕ/мл, и 96% были белыми. Кроме того, у 2 из 15 пациентов с фиброзом F3 был отмечен вирусологический рецидив.
Этот факт свидетельствует о том, что схему продолжительностью 8 недель стоит рассматривать для использования только у пациентов с начальной стадией фиброза (Wetzel, 2016).
На данный момент не продемонстрировано значимых различий в ответе на терапию симепревиром и софосбувиром для подтипов генотипа 1 ВГС (за исключением пациентов с генотипом 1a с циррозом, у которых также имеется исходная мутация Q80K, описанная выше). Следовательно, доказательная база остается той же, как и для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1a (см. Генотип 1).
В настоящее время профили безопасности всех приведенных выше рекомендуемых схем лечения являются превосходными. В многочисленных исследованиях фазы III менее 1% пациентов без цирроза прекратили лечение досрочно, а нежелательные явления были слабой выраженности.
Большинство нежелательных явлений случались при использовании схем лечения, содержащих РБВ. Частота прекращения лечения была выше у пациентов с циррозом (примерно 2% в некоторых исследованиях), но все равно оставалась очень низкой.
