Витамин D представляет собой серостероидный гормон, участвующий во многих процессах регуляции кальциевого обмена. Большинство циркулирующего витамина D фотосинтезируются в коже под воздействием ультрафиолетового излучения, которое превращает 7-дегидрохолестерин в витамин D3. Часть потребности в витаминах D3 и D2 покрывается с поступающей пищей. Благодаря двухстадийному процессу гидроксилирования эти метаболиты превращаются в активированную форму витамина D: первая стадия происходит в печени и опосредована 25-гидроксилазой (CYP2R1), тогда как вторая стадия происходит преимущественно в почках и, в меньшей степени, в других тканях (лимфатических узлах и коже) и опосредуется 1α-гидроксилазой (CYP27B1). Витамин D так же оказывает влияние на сердечно-сосудистую и мышечную систему, жировую ткань и эндокринные функцию поджелудочной железы. Исследования показали, что витамин D влияет на врожденный и адаптивный иммунный ответ. T и B лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки экспрессируют ферменты CYP27B1 и могут метаболизировать витамин D до кальцитриола, который, связываясь с рецептором в ядре основных иммунных клеток, действует как фактор транскрипции для противомикробных пептидов: кателицидина и бета-дефенсинов. Этот процесс приводит к усилению фагоцитарной, хемотаксической и антимикробной активности. Кроме того, адаптивный иммунный ответ может зависеть от витамина D. Фактически, витамин D играет ключевую роль в модуляции специфических противомикробных воспалительных реакций.
Недостаточность или дефицит витамина D наблюдается у 92% пациентов с хроническими заболеванием печени, а тяжесть дефицита коррелирует с тяжестью дисфункции печени независимо от этиологии заболевания. Считалось, что синтетическая недостаточность печени ответственна за связь между дефицитом витамина D и тяжестью дисфункции печени. Однако непосредственная причинно-следственная связь на данный момент не выявлена, и остается выяснить, является ли дефицит витамина D следствием заболевания печени или фактором, нарушающим функции печени. Примечательно, что Rode показал, что добавка витамина D, принимаемого перорально, нормализовала содержание активной формы витамина D в сыворотке крови у пациентов с хроническими заболеваниями печени, что свидетельствует о том, что гидроксилирование было у этих пациентов сохранено.
Насколько нам известно, только два исследования провели анализ связи между дефицитом витамина D и возникновением различных инфекций среди пациентов страдающих циррозом. В одном из них были учтены только пациенты, прошедшие госпитализацию. В то же время, предыдущие исследования касались злоупотребления алкоголем в качестве основной причины гепатита. В первом исследовании участвовали 88 субъектов с циррозом и тяжелым дефицитом витамина D (<10 нг/мл) которые имели больший уровень инфицированности бактериальными инфекциями по сравнению с пациентами, имеющими уровень витамина D ≥10 нг/мл (54% и 29%, p = 0,02). Однако дефицит витамина D существенно не влиял на смертность. Во втором исследовании приняли участие 251 пациент с циррозом, низкий уровень витамина D был связаны как с инфекционными осложнениями, так и с летальностью.
В данном исследовании мы производим оценку влияния уровня витамина D на восприимчивость к инфекциям и распространенность дефицита витамина D в проспективной когорте амбулаторных пациентов с циррозом печени как исходом вирусного гепатита С, с последующим контролем в течение трех месяцев.
Результаты
Дефицит витамина D (<20 нг/мл) был диагностирован у 68,3% пациентов с ВГС, так же было выявлено в общей сложности 102 инфекции, среди которых наиболее распространенными оказались инфекции мочевых путей (41,2%). Дефицит витамина D был выше у пациентов с декомпенсированным циррозом (Child-Pugh B по отношению к A, p = 0,008; а Child-Pugh C по отношению к A, p = 0,024). Уровень заболеваемости и количество инфекций были значительно связаны с дефицитом витамина D (p <0,001), показателем MELD> 15 (p = 0,003), классом B/C для Child-Pugh (p <0,001) и активной гепатоцеллюлярной карциномой (HCC) (p <0,001) ). При многофакторном анализе дефицит витамина D (p <0,01), HCC (p <0,05), госпитализация (p <0,001) и воздействие иммунодепрессантов (p <0,05) были учтены в качестве независимых факторов риска инфицирования.
Обсуждение
Мы обнаружили, что более двух третей пациентов в нашем исследовании имели дефицит витамина D. Примечательно, что этот дефицит был среди населения проживающего в Южной Италии, где в течение большей части года наблюдаются хорошие условия инсоляции.
Кроме того, дефицит витамина D был значительно связан с наличием инфекций у наблюдаемых пациентов, при этом не зависел от тяжести заболевания печени или наличия ГЦК. Примечательно, что у пациентов, наблюдаемых на начальном этапе, дефицит витамина D предсказал приобретение инфекции в течение трех месяцев с момента начала наблюдения. Если наши данные будут подтверждены в независимых крупных когортных исследованиях, возможно, добавка витамина D для пациентов с циррозом может существенно снизить риск приобретения инфекций. Стоит заметить, что несколько проспективных рандомизированных исследований, направленных на оценку эффективности добавления витамина D при туберкулезе или острых респираторных вирусных инфекций, дали противоречивые результаты.
Недавно были идентифицированы новые кофакторы как возможные детерминанты иммунологических расстройств, обуславливающих восприимчивость к инфекциям среди пациентов с дефицитом витамина D. В частности, кателицидин LL-37 был признан противомикробным пептидом, который участвует в защите эпителиального барьера. LL-37 конститутивно секретируется в кровотоке иммунными клетками: его активация опосредуется внутриклеточным сигнальным путем, используя рецептор витамина D (VDR), а его антимикробная активность оценивалась как при инфекциях мочевых путей, так и при септических шоках.
В последнее время Zhang et al. оценили роль данного сигнального пути D/LL-37 в патогенезе и лечении спонтанного бактериального перитонита — основной причиной внезапной смертности пациентов с циррозом в Европе. Фактически, они предположили, что нарушение иммунологического ответа из-за неадекватного уровня LL-37, вызванного дефицитом витамина D, может быть причиной более высокой восприимчивости к бактериальным инфекциям у пациентов с циррозом.
В общей сложности было зарегистрировано 119 пациентов с хроническими заболеваниями печени. У всех пациентов были измерены уровни витамина D в сыворотке. При этом, у 47 пациентов с циррозом и асцитом была произведена оценка уровня VDR и LL-37 в перитонеальных лейкоцитах. Более того, у неинфицированных пациентов перитонеальные макрофаги культивировали и активировали липополисахаридом для оценки экспрессии VDR и LL-37 до и после инкубации с витамином D.
Результаты сывороточных концентраций витамина D были недостаточными у всех пациентов с циррозом. Было отмечено, что в случае низкого уровня витамина D, бактериальные культуры нарушали путь VDR и LL-37 в перитонеальных макрофагах, чтобы избежать антимикробного ответа. Использование витамина D может усилить экспрессию VDR и LL-37 что является важным оружием в борьбе с инфекционным перитонитом у пациентов с декомпенсированным циррозом.
На данный момент только два исследования оценили связь между низким уровнем витамина D и риском возникновения различных видов бактериальных инфекций среди пациентов с циррозом. Оба исследования показали, что дефицит витамина D был распространен в группе пациентов с циррозом. Anty et al. сообщил, что данный дефицит является прогностическим фактором для приобретения инфекций, независимо от стадии заболевания печени или уровня С реактивного белка. Во втором исследовании (Finkelmeier et al., 2015) было обнаружено, что низкий уровень витамина D связан с дисфункцией печени и высоким уровнем смертности. Однако оба исследования проводились с небольшой выборкой лиц злоупотребляющих алкоголем.
По-прежнему неясны различные аспекты применения витамина D среди пациентов с циррозом печени. Фактическая доза и частота приема витамина D четко не определены и остается понять наиболее оптимальный режим применения. Стоит отметить, что последние рекомендации EASL поддерживают точку зрения по поводу оценки влияния витамина D и его использовании в терапии пациентов с циррозом печени.
Вместе с диетотерапией и применением витамина D новая стратегия может состоять в том числе и введении иммуномодулирующих агентов, которые усиливают экспрессию и активность VDR (Mangin et al., 2014, Marshall et al., 2006). Такой подход может быть особенно эффективен при бактериальных инфекциях и иммунодефиците. Фактически, было высказано предположение, что патогенные микроорганизмы могут избежать иммунного ответа путем дерегулирования VDR (Coughlan et al., 2012, Xu et al., 2003, Yenamandra et al., 2009). Становится все более очевидным, что между группой витаминов D, его рецепторами и инфекционными агентами существует сложное взаимодействие. Поэтому в борьбе с инфекциями и их последствиями может быть выдвинута двухшаговая (не взаимоисключающая) стратегия восстановления уровня витамина D: превентивная, основанная на добавлении витамина D среди пациентов с дефицитом подверженных риску заражения, и активная стратегия с иммуномодулирующими агентами во время терапии инфекции для улучшения иммунного ответа и клинического исхода. В будущем гепатологии предупреждение инфекционного процесса станет серьезной проблемой из-за огромной заболеваемости и смертности среди пациентов с циррозом печени (Bunchorntavakul et al., 2016, Gustot et al., 2009, Hernaez et. al., 2017, Moreau, 2016, Tandon и Garcia-Tsao, 2008, Wong et al., 2005).
В заключение, дефицит витамина D может играть важную роль в восприимчивости ко многим возбудителям инфекционных заболеваний среди пациентов с хроническими заболеванием печени, но роль витамина D по-прежнему активно обсуждается. На данный момент мало изучена его эффективность и иммуномодулирующие свойства, а также зависимость от дозирования. Для достоверной и полной оценки роли витамина D в профилактике инфекций у пациентов с циррозом печени необходимо проведение рандомизированных контролируемых исследований.
Источник:
Vitamin D deficiency is a risk factor for infections in patients affected by HCV-related liver cirrhosis. International Journal of Infectious Diseases.
Volume 63, October 2017 , Pages 23-29
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2017.07.026
Коллектив авторов:
Antonio Riccardo Buonomo, Emanuela Zappulo, Riccardo Scotto, Biagio Pinchera, Giuseppe Perruolo, Pietro Formisano, Guglielmo Borgia, Ivan Gentile
Department of Clinical Medicine and Surgery, Section of Infectious Diseases, University of Naples «Federico II», Italy
Department of Medical Translational Sciences, University of Naples “Federico II”, Italy
Имеются противопоказания! Необходима консультация специалиста
Нужно обязательно следить за своим здоровьем, особенно за печенью. Витамины — это хорошее подспорье. И витамин Д действительно очень важен.
Очень полезная информация. Никогда не думала что витамин д играет такую большую роль. Мой врач не говорила мне об этом.
Конечно за здоровьем необходимо следить, но мою маму заразили врачи, когда переливали кровь уже с этим вирусом. Конечно это было в Советское время в 80-х годах, но я не удивлюсь, если и сейчас сможет произойти такая ошибка.