Скрытый (оккультный) вирусный гепатит

Сокращения:

HCV/ВГС — вирусный гепатит С

АЛТ — аланинаминотрансферазы

МНПК — мононуклеары периферической крови

РНК — рибонуклеиновая кислота

СГС — скрытый гепатит С

УВО — устойчивый вирусологический ответ

ОТ-ПЦР — используется для обнаружения молекул РНК в образце с заранее известным участком последовательности, комплементарным праймеру

ТОА — транскрипционно-опосредованную амплификацию

Введение 

Инфекция скрытого вируса гепатита С (ВГС) характеризуется наличием РНК ВГС в клетках печени или мононуклеарных клетках периферической крови пациентов, образцы сыворотки которых дают отрицательный результат на РНК ВГС с наличием или отсутствием антител к ВГС. В статье проведен обзор существующей литературы по скрытой инфекции вирусом гепатита С с описанием клинических характеристик и последствий, а также описание методов выявления скрытой инфекции гепатита С. Репликация вируса в клетках печени или мононуклеарных клетках периферической крови присутствовала при всех клинических проявлениях скрытого гепатита С. Мононуклеарные клетки периферической крови представляют собой внепеченочный участок репликации ВГС. Причиной отсутствия обнаружения РНК ВГС в сыворотке крови больных скрытым гепатитом С может быть низкое количество циркулирующих вирусных частиц, не определяемых диагностическими тестами с низкой чувствительностью. Неясно, является ли скрытый гепатит С другой клинической формой или просто формой хронической инфекции вируса гепатита.

Скрытый гепатит

Вирус гепатита С (HCV) является типичным представителем одноцепочечных РНК-содержащих вирусов, репликация которых производиться путем синтеза комплементарной цепи РНК, был идентифицирован в 1989 г., когда в крови больных была обнаружена вирусная РНК, характерная для флавивирусов. Этот возбудитель гепатита назвали вирусом гепатита C. В 2020 году за открытие вируса гепатита С была присуждена Нобелевская премия Харви Алтеру, Майклу Хаутону и Чарльзу Райсу.

 Вирус реплицируется за счет синтеза комплементарной цепи РНК (так называемой отрицательной или антигеномной цепи). На сегодняшний день описано восемь основных генотипов (от HCV-1 до HCV-8), также отмечено свойство полиморфизма, благодаря которому существуют рекомбинантные формы, каждый из которых содержит несколько подтипов со значительными различиями в их глобальном распространении и распространенности. Подсчитано, что около 170 миллионов человек 3% населения мира, инфицированы ВГС, и он является основной причиной хронических заболеваний печени во всем мире, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Диагноз подтверждается при обнаружении положительного анти-ВГC и положительного РНК ВГC через ≥ 6 месяцев после начальной инфекции. Анализ на выявление антител является первичным скрининговым тестом.

Тем не менее в 2004 г. Американским обществом инфекционистов впервые была описана новая форма ВГС-инфекции у пациентов с «печеночной» формой OCI, у которых анти-ВГС и РНК ВГС в сыворотке были отрицательными. Несмотря на отсутствие обычных маркеров ВГС, у 57% этих пациентов в печени была обнаружена РНК ВГС, поэтому данные клинические случаи отнесены к скрытой инфекции гепатита С.

Скрытая инфекция ВГС характеризуется наличием РНК ВГС в мононуклеарных клетках печени и периферической крови при отсутствии обнаруживаемой РНК ВГС в сыворотке. Клетки Купфера играют решающую роль во врожденном иммунном ответе; локализация в печеночном синусоиде позволяет им эффективно фагоцитировать патогены, поступающие с портальным или артериальным кровотоком. Клетки Купфера также служат первой линией защиты от иммунореактивного материала, попадающего с портальной циркуляцией из желудочно-кишечного тракта, и могут считаться конечным компонентом барьерной функции кишечника. Таким образом, клетки Купфера играют основную противовоспалительную роль, предотвращая продвижение иммунореактивных веществ, поступающих из кишечника через печеночные синусоиды. Клетки Купфера также отлично справляются с функцией устранения частиц, таких как погибшие эритроциты и другие клетки, попадающих в паренхиму печени из системного кровообращения. Таким образом, клетки Купфера представляют собой основную фагоцитарную активность того, что классически называли ретикулярно-эндотелиальной системой, а теперь более правильно называют мононуклеарной фагоцитарной системой.

Скрытая инфекция ВГС может возникать в двух различных клинических ситуациях: у серонегативных пациентов с отсутствием РНК ВГС в сыворотке крови у пациентов с аномальными результатами функциональных тестов печени  и у пациентов с положительным результатом на ВГС, у которых не определяется сывороточная РНК ВГС  и у которых нормальные ферменты печени, это редкий вариант скрытого гепатита идущего «печеночным путем». Можно диагностировать используя рекомбинантный иммуноблот ( по титрам антител) или LIPA. Клиническая значимость скрытых инфекций ВГС все еще исследуется.

Пути инфицирования

От человека к человеку. Возбудитель этого заболевания передается при контактах с кровью зараженного или ее компонентами. При этом, данный человек может иметь как открытую, развернутую форму патологии, так и являться скрытым носителем вируса в латентной стадии. Соответственно, это определяет и факторы риска инфицирования.

Заражение может происходить:

●       при любых манипуляциях, нарушающих кожные покровы или слизистые оболочки;

●       при оказании стоматологической помощи;

●       посредством оборудования для любых инъекций;

●       при проведении акупунктуры;

●       при в ходе пирсинга или нанесения татуировок;

●       при иглотерапии;

●       при косметологических процедурах, включающих инъекции;

●       при проведении процедуры маникюра или педикюра;

●       и даже при оказании некоторых парикмахерских услуг. 

А вот при половых контактах, в отличие от гепатита В, передача возбудителей гепатита С происходит достаточно редко. Кроме того, причина примерно 15% всех случаев заболевания данной патологией остается невыясненной.

Совсем недавно Хедаяти-Могхаддам (2021) в исследовании о распространенности OCI выявил значительную вариабельность распространенности ОКИ в зависимости от категории населения:

●       19% для пациентов с гематологическими нарушениями;

●       12% для ВИЧ-инфицированных пациентов;

●       12% для пациентов с хроническими заболеваниями печени;

●       9% для пациентов, находящихся на гемодиализе;

●       8% для пациентов с множественными трансфузиями;

●       4% для практически здоровых групп населения.

Методы выявления скрытого гепатита С

Скрытая инфекция, вызванная вирусом гепатита С определяется наличием РНК ВГС в мононуклеарных клетках периферической крови (МНПК) и клетках ткани печени, несмотря на отсутствие РНК ВГС в плазме при обычных ПЦР-анализах. В настоящее время СГС подразделяют на два типа: серопозитивные СГС (анти-ВГС-положительные и сывороточные ВГС РНК отрицательные) и серонегативные СГС (анти-ВГС и сывороточные ВГС РНК отрицательные). Серопозитивные пациенты с СГС представляют собой хронически инфицированных ВГС, которые выздоровели (отсутствие РНК в сыворотке) либо спонтанно, либо после лечения.

Особенности диагностики

Биопсия печени считается золотым стандартом диагностики скрытого гепатита. Однако из-за низкой доступности этого типа материала латентный гепатит обычно выявляют в плазме, сыворотке или МНПК. Некоторые исследования предполагают, что РНК ВГС может встречаться в МНПК, но не в соответствующих образцах плазмы или ткани печени. Сообщалось, что сочетание обнаружения РНК ВГС в плазме и МНПК с тестированием на наличие ядерных антител против ВГС позволяет надежно диагностировать СГС без необходимости биопсии печени. 

Количество исходного материала имеет решающее значение для надежного обнаружения РНК ВГС из-за, как правило, небольшого количества вирусных частиц, обнаруживаемых в СГС (менее 100–200 вирусных геномных эквивалентов, мкг/мл сыворотки и до 100 мкг/мл РНК в МНПК или гепатоциты). Сообщалось, что использование до 4 мл ультрацентрифугированной плазмы по сравнению со стандартным выделением из 250 мкл плазмы значительно улучшает обнаружение РНК ВГС. Кроме того, было обнаружено, что плазма превосходит сыворотку при использовании для обнаружения РНК ВГС. В случае МНПК только около 3% этих клеток положительны на РНК ВГС у пациентов с ОГС. Более того, было показано, что РНК ВГС может располагаться предпочтительно внутри определенных подмножеств иммунных клеток у разных пациентов, а анализ общего количества МНПК на наличие РНК ВГС, а не конкретной клеточной субпопуляции, может быть недостаточно чувствительным для выявления персистенции вируса. Хотя обнаружение РНК ВГС в выбранной очищенной субпопуляции лимфоидных клеток трудновыполнимо при скрининге больших групп пациентов, этот факт свидетельствует в пользу максимизации количества анализируемых мононуклеаров периферической крови для сверхчувствительного обнаружения РНК ВГС.

Методы обработки биологического материала и способы выявления РНК

Учитывая небольшое количество вирусной РНК, присутствующих в ОГС, различия в обращении с образцами пациентов, включая время обработки и условия хранения, могут серьезно повлиять на количество и качество выделенной РНК, что необходимо для надежного обнаружения РНК ВГС. Кроме того, методы выделения РНК сильно различаются по своей эффективности. Для надежного определения скрытого гепатита важно исключить загрязнение выделенной РНК ДНК, поскольку последовательности, гомологичные 5′-некодирующим областям HCV, были идентифицированы в ДНК, выделенной из МНПК человека.

Резервуары вирусной двухцепочечной РНК длины генома, присутствующие в гепатоцитах хронически инфицированных пациентов, трудно обнаружить с помощью стандартных протоколов обратной транскрипции из-за их высокой термостабильности. Клеппер и его команда обнаружили, что обнаружение этого пула двухцепочечная РНК требует нагрева образцов до 106°C перед ПЦР с обратной транскрипцией.

С другой стороны, команда ученого Элмасри обнаружили СГС с одинаковым количеством (+) и (-) цепей без применения специальных протоколов для разделения цепей. Эти данные предполагают либо различную стабильность HCV-двухцепочечная РНК в гепатоцитах при ХГС и скрытым гепатитом, либо существование других факторов, влияющих на разделение цепей и обнаружение (например, хранение ткани печени или протокол выделения РНК). Стимуляция МНПК митогенами, приводящая к усилению репликации вируса, может улучшить доступность двухцепочечная РНК ВГС для обнаружения с помощью стандартных протоколов.

Чувствительный метод обнаружения

Текущее определение УВО и отрицательного результата на РНК ВГС в сыворотке основано на стандартных клинических тестах с пределом обнаружения РНК ВГС ≤ 60 МЕ/мл  и ультрачувствительное определение в 15МЕ/мл. В первых сообщениях об СГС использовалось сверхчувствительное определение РНК ВГС с помощью ОТ-ПЦР с последующей гибридизацией нуклеиновой кислоты с рекомбинантным ДНК-зондом ВГС. Самая низкая концентрация, при которой вирус может быть обнаружен для этих методов обнаружения достигал ≤3 МЕ/мл (≤10 мкг/мл) в сыворотке и ≤1,5 ​​МЕ/мкг РНК (≤5 мкг/мл РНК) в клетках. В настоящее время наиболее широко используемые стратегии обнаружения включают вложенную ОТ-ПЦР и ОТ-ПЦР в реальном времени. Некоторые авторы использовали изотермическую транскрипционно-опосредованную амплификацию (ТОА) в сочетании с методом захвата РНК, специфичного для ВГС. Хотя этот метод имеет самую низкую концентрацию РНК ВГС от 5,3 до 14,4 МЕ/мл в сыворотке, в зависимости от генотипа вируса, вопрос заключается в том, применим ли анализ в равной степени для обнаружения дцРНК ВГС, учитывая низкую температуру реакции ТОА ( 40–55 °С).

К сожалению, большинство исследований распространенности ОГС не содержат информации о чувствительности применяемого метода обнаружения или о том, как определялась самая низкая концентрация. Кроме того, редко сообщается о количестве РНК или ее эквивалента, добавленного в реакцию обнаружения, а отсутствие контроля концентрации и качества РНК подрывает достоверность даже самого чувствительного метода обнаружения РНК ВГС. Недостаток информации о методологии обнаружения существенно затрудняет интерпретацию результатов и сравнение данных между исследованиями.

Таким образом, рекомендуем следующие ключевые моменты, которые следует учитывать в исследованиях СГС:

1.     Тщательный отбор пациентов.

2.     Максимальное количество материала для выделения РНК.

3.     Контроль количества и качества РНК.

4.     Установление чувствительности метода обнаружения РНК ВГС.

Кроме того, если позволяют конкретные условия исследования, то необходимо провести обнаружение остаточной РНК ВГС по крайней мере в двух компартментах, определение СГС митоген-стимулированных МНПК, обнаружение как общей РНК ВГС, так и РНК ВГС (-) и тестирование продольных образцов от одного и того же пациента.

Клинические последствия СГС

Устойчивый вирусологический ответ и элиминация ВГС из сыворотки рассматривается как истинное излечение ХГС, и это связано с улучшением гистологии печени и значительно лучшими клиническими исходами даже у пациентов с выраженным фиброзом печени. По сравнению с ХГС СГС считается более легкой формой инфекции с меньшим количеством инфицированных гепатоцитов, ассоциированной с менее выраженным поражением печени, а также более спорадическими внепеченочными осложнениями. Тем не менее есть исследования, которые показывают, что все еще существует связь между СГС и некровоспалением печени или фиброзом печени как у леченых пациентов с ХГС, достигших УВО, так и у пациентов с серонегативным СГС.

Сохранение остаточной печеночной РНК ВГС часто встречается у пациентов со скрытым заболеванием печени, что позволяет предположить, что скрытая инфекция вируса гепатита С может быть основной причиной повреждения печени. Имеются также данные о том, что повышенный риск ГЦК все еще существует после достижения УВО на фоне использования ПППД и что остаточные количества вируса, присутствующие в печени, способствующие длительному повреждению печени, могут стимулировать канцерогенез.

Дальнейшее подтверждение связи СГС с патологией печени было получено в исследовании на животной модели гепацивирусной инфекции. Этот отчет ясно показал, что скрытая инфекция вызывает повреждение печени с инфильтрацией печеночных лимфоцитов и фиброзом даже в отсутствие надежной репликации вируса и при наличии специфического противовирусного Т-клеточного ответа. Ван и команда медиков проанализировали группы из 60 пациентов, получавших ПППД, 50 пациентов, получавших пегилированный интерферон, и группу из 30 человек, у которых спонтанно разрешилась инфекция ВГС. Они проверили образцы МНПК и парные биопсии печени от пациентов, получавших лечение на наличие СГС с использованием анализа гибридизации РТ-ПЦР и РНКскоп соответственно.

Эти авторы однозначно показали, что СГС положительно связан с более высокой степенью фиброза печени и некровоспаления после лечения и что значительная посттерапевтическая регрессия фиброза печени происходит только у пациентов без СГС, а не у лиц с СГС. Другим интересным наблюдением была более высокая частота СГС среди пациентов, получавших схемы без IFN, по сравнению с лицами, получившими IFN, и теми, у кого инфекция разрешилась спонтанно.

Существующие клинические наблюдения показывают явную тассоциативную связь между хроническим течением гепатита С и рядом внепеченочных проявлений: гломерулонефритом, криоглобулинемией или лимфопролиферативными заболеваниями.  При исследовании пациентов с авиремией и аутоиммунно-опосредованным гломерулонефритом, скрытый гепатит был обнаружен в 34 из 87 серонегативных случаев по сравнению с 1 случаем ОГС среди 26 пациентов с наследственным гломерулонефритом из контрольной группы.

Наличие СГС у этих пациентов коррелировало с ухудшением функции почек и более быстрым прогрессированием терминальной стадии почечной недостаточности по сравнению с лицами, отрицательными по РНК HCV.

Также было показано, что вирусный антиген NS3 и частицы HCV присутствуют в ткани почек серопозитивных и серонегативных пациентов с гломерулонефритом, что, вероятно, является причиной повреждения почек. Точно так же скрытая инфекция ВГС может быть скрытой причиной многих случаев смешанной криоглобулинемии у пациентов без признаков прошлой или настоящей инфекции ВГС.

Репликативная цепь РНК ВГС была обнаружена в МНПК пяти из девяти пациентов со смешанной криоглобулинемией, достигших УВО после противовирусной терапии и остававшихся отрицательными по ВГС-РНК как в сыворотке, так и в ткани печени. Наличие РНК ВГС связано с персистенцией В-клеток, несущих хромосомную транслокацию t(14;18), которая часто встречается при В-клеточных неходжкинских лимфомах и синдроме смешанной криоглобулинемии. 

Известно, что ВГС-инфекция ассоциируется с аномальной пролиферацией лимфоцитов, а остаточная РНК ВГС была обнаружена у 12 из 32 (37,5%) серонегативных пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, которые были отрицательными на РНК ВГС при использовании стандартных тестов в сыворотке. Подобная распространенность серонегативных СГС (27 СГС из 77–35%) в группе больных с лимфопролиферативными заболеваниями была обнаружена. Интересно, что у большинства HCV-позитивных пациентов была РНК HCV в костном мозге, а у девяти человек персистенция вируса была ограничена только этим компартментом без признаков инфекции в PBMC или сыворотке.

До сих пор значимые ассоциации СГС с клиническим эффектом были показаны в анализах с небольшими группами пациентов, и для подтверждения этих данных необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования. Чтобы надежно различать пациентов с остаточной РНК ВГС и без нее в многочисленных образцах, первостепенное значение имеет надежный метод выявления СГС. 

Применение безинтерфероновой терапии и ее влияние на формирование OCI

Из-за осложнений, связанных со скрытым гепатитом, его лечение кажется необходимым. С другой стороны, некоторые данные показали, что эрадикация СГС не может быть достигнута у всех пациентов. Однако данные о лечении латентного гепатита все еще очень ограничены.

Исследования, сообщающие о лечении пациентов с СГС ранее были описаны с применением противовирусных препаратов глекапревир/пибрентасвир (GP), ледипасвир/софосбувир (LED/SOF), софосбувир/велпатасвир (SOF/VEL) и элбасвир/гразопревир (ELB/GRZ).

Терапия противовирусными препаратами прямого действия (ПППД) хронического гепатита С заметно улучшила показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО), хотя СГС был описан в ряде клинических случаев после терапии ПППД.

Аналогичным образом, лечение ВГС у субъектов с инфекцией ВГС или СГС, у которых достигнут УВО после терапии ПППД, может быть не совсем обоснованным.

Заключение: 

Таким образом, из изученных материалов мы понимаем, что особое внимание следует уделить методам, используемым для диагностики и наблюдения скрытого гепатита. Хотя биопсия печени остается золотым стандартом, она не всегда возможна для диагностики и, тем более, для мониторинга. Текущая литература поддерживает серийное тестирование МНПК с помощью количественной ОТ-ПЦР в сочетании с ультрацентрифугированием. Стандартизация протоколов, включая конкретные температуры и продолжительность времени, а также методы и продолжительность хранения, поможет подтвердить результаты исследований в разных популяциях, поскольку их изменчивость влияет на выход анализов.

ОГС имеет разные последствия в различных клинических сценариях, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы очертить их, особенно у пациентов, у которых уже есть отклонения в уровне ферментов печени или другие признаки заболевания печени. Хотя есть свидетельства того, что вирус активно размножается у этих пациентов, недостаточно данных, чтобы объявить, является ли скрытый гепатит трансмиссивным заболеванием. Если он действительно заразен, это будет иметь важные последствия для того, как пациентов будут проверять на наличие гепатита С, а также для безопасности кровоснабжения. Необходимы дополнительные данные о потенциальных положительных эффектах лечения ОГС. Основными препятствиями для лечения являются отсутствие одобренных методов скрининга МНПК, стоимость нового лечения гепатита С и отсутствие опубликованных клинических последствий ОГС.

Источники:

1. Alberti, A. Влияние устойчивого вирусологического ответа на долгосрочный исход гепатита C. Liver Int. 2011 , 31 , 18–22.

2. Hedayati-Moghaddam MR, Soltanian H, Ahmadi-Ghezeldasht S. Оккультная вирусная инфекция гепатита C в странах Ближнего Востока и Восточного Средиземноморья: систематический обзор и метаанализ. Мир J Гепатол. 2021; 13 :242–260.

3. Байд-Агравал, С.; Шиндлер, Р .; Рейнке, П.; Штедтлер, А .; Римплер, С.; Малик, Б.; Фрей, У .; Берг, Т. Распространенность скрытой инфекции гепатита С у пациентов с хроническим гемодиализом и трансплантацией почки. Дж. Гепатол. 2014 , 60 , 928–933.

4. Батай, С.; Каплански, Г.; Букро, Дж.; Халфон, П.; Камю, К.; Дэниел, Л.; Берти, С .; Берланд, Ю.; Дюссол, Б. Мембранопролиферативный гломерулонефрит и смешанная криоглобулинемия после инфицирования вирусом гепатита С, вторичного по отношению к депозитам гломерулярного вирусного антигена NS3. Являюсь. Дж. Нефрол. 2012 , 35 , 134–140.

5. Берасайн, К.; Бетес, М .; Панизо, А .; Руис, Дж.; Эрреро, Дж.И.; Чивейра, М.; Prieto, J. Патологические и вирусологические данные у пациентов со стойкой гипертрансаминаземией неизвестной этиологии. Гут 2000 , 47 , 429–435.

6. Ван, Ю.; Рао, Х .; Чи, Х .; Ли, Б.; Лю, Х .; Ву, Л.; Чжан, Х .; Лю, С .; Чжоу, Г .; Ли, Н .; и другие. Обнаружение остаточной РНК ВГС у пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа, связано с персистирующей гистологической аномалией. EBioMedicine 2019 , 46 , 227–235.

7. Деннин, Р. Х.; Wo, последовательности ДНК JE, гомологичные вирусу гепатита С (HCV) во внехромосомной кольцевой ДНК в мононуклеарных клетках периферической крови HCV-отрицательных субъектов. J. Zhejiang Univ. науч. Б 2019 , 20 , 637–646.

8. Джаннини, К.; Джаннелли, Ф .; Zignego, AL Ассоциация между смешанной криоглобулинемией, транслокацией (14; 18) и сохранением скрытой лимфоидной инфекции HCV после лечения. Гепатология 2006 , 43 , 1166–1167.

9. Кастильо I, Пардо М., Бартоломе Х., Ортис-Мовилла Н., Родригес-Иньиго Э., де Лукас С., Салас С., Хименес-Хеффернан Х.А., Перес-Мота А., Граус Х., Лопес-Алькорочо Х.М., Карреньо В. Оккультизм Вирус гепатита С у пациентов, у которых этиология устойчивых отклонений от нормы результатов тестов функции печени неизвестна. J заразить дис. 2004 г.; 189 : 7–14.

10.  Кастильо, И.; Бартоломе, Дж.; Кирога, Дж. А.; Баррил, Г.; Карреньо, В. Диагностика скрытого гепатита С без необходимости биопсии печени. Дж. Мед. Вирол. 2010 , 82 , 1554–1559.

11. Кастильо, И.; Мартинес-Ара, Дж.; Олеа, Т .; Бартоломе, Дж.; Мадеро, Р .; Эрнандес, Э .; Бернис, К.; Агилар, АА; Кирога, Дж.; Карреньо, В.; и другие. Высокая распространенность скрытой инфекции вирусом гепатита С у пациентов с первичными и вторичными гломерулярными нефропатиями. почки инт. 2014 , 86 , 619–624.

12. Кастильо, И.; Родригес-Иньиго, Э.; Бартоломе, Дж.; де Лукас, С.; Ортис-Мовилла, Н.; Лопес-Алькорочо, Х.М.; Пардо, М .; Карреньо, В. Вирус гепатита С реплицируется в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов со скрытой вирусной инфекцией гепатита С. Гут 2005 , 54 , 682–685.

13. Кисиэль, Э .; Радковски, М.; Павелчик, А .; Хорбан, А .; Станчак, Дж.; Буковска-Осько, И.; Кортес, KC; Казмерчак, Дж.; Попиль, М.; Ласкус Т. Инфекция вируса серонегативного гепатита С у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. J. Вирусная гепатит. 2013 , 21 , 424–429.

14. Клеппер, А .; Eng, FJ; Дойл, Э. Х.; Эль-Шами, А .; Рахман, А.Х.; Фил, Мичиган; Авино, ГК; Ли, М.; Е, Ф.; Роайи, С .; и другие. Двухцепочечная РНК вируса гепатита С является преобладающей формой в печени человека и в обработанных интерфероном клетках. Гепатология 2016 , 66 , 357–370.

15. Колуччи, Г.; Гутекунст, К. Разработка количественного ПЦР-анализа для мониторинга уровней виремии ВГС у пациентов с хроническим гепатитом С. J. Вирусный. Гепат. 1997 , 4 , 75–78.

16. Конг, Д.; Ву, Д.; Ван, Т .; Ли, Т .; Сюй, С .; Чен, Ф .; Джин, X .; Лу, Г. Обнаружение вирусных антигенов в почечной ткани больных гломерулонефритом без серологических признаков инфекции вирусом гепатита В и вирусом гепатита С. Междунар. Дж. Заразить. Дис. 2013 , 17

17. Лотфи, А .; Мохамед, Э .; Шалаби, А .; Эйсса, Н.; Эль-Дабаа, Д.С.; Саллам, Э.; Камель, AM; Абдельазиз, М.М.; Эль-Афифи, Х .; Абдель-Монейм, А. М. Скрытая инфекция вируса гепатита С у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями. Междунар. Дж. Иммунопатол. Фармакол. 2020 , 34 .

18.  Маникам, К.; Мартинот, А.Дж.; Джонс, Р.А.; Варнер, В.; Ривз, Р.К. Иммунопатология печени при скрытой реинфекции гепацивирусом. Вирусология 2017 , 512 , 48–55.

19. Пардо, М .; Лопес-Алькорочо, Х.М.; Родригес-Иньиго, Э.; Кастильо, И.; Каррено, В. Сравнительное исследование между скрытой вирусной инфекцией гепатита С и хроническим гепатитом С. J. Viral Hepat. 2007 , 14 , 36–40.

20. Радковски, М.; Гальегос-Ороско, Дж. Ф.; Яблонска, Ю.; Колби, ТВ; Валевска-Зелецка, Б.; Кубицка, Дж.; Уилкинсон, Дж.; Адэр, Д.; Ракела, Дж.; Ласкус Т. Персистенция вируса гепатита С у пациентов, успешно лечившихся от хронического гепатита С. Гепатол. 2005 , 41 , 106–114.

21. Резаи-Заварех М.С., Эйноллахи Б. Лечение скрытой вирусной инфекции гепатита С: нужно ли особое внимание? Гепат Пн . 2014; 14 (7).

22. Сикорска-Вишневская, М.; Сикорска, К.; Врублевская, А.; Либерек, Т .; Перковска-Птасиньска, А.; Дембска-Слизень, А. Рецидив криоглобулинемии, вторичной по отношению к гепатиту С, у пациента с отрицательным результатом РНК ВГС (-) в сыворотке. Представитель дела Нефрол. Набирать номер. 2021 , 11 , 110–115.

23. Фам, TNQ; Макпарланд, С.; Малруни, премьер-министр; Куксли, Х .; Наумов, Н.В.; Михалак, Т.И. Персистенция вируса гепатита С после спонтанного или вызванного лечением разрешения гепатита, CJ Virol. 2004 , 78 , 5867–5874.

24. Берси, Франция; Михалак, Т.И. Индуцированная митогеном активация экспрессии вируса гепатита С в лимфоидных клетках человека. Дж. Генерал Вирол. 2005 , 86 , 657–666.

25. Фам, Теннесси; Кинг, Д.; Макпарланд, С.; МакГрат, Дж. С.; Редди, С.Б.; Берси, Франция; Михалак, Т.И. Вирус гепатита С реплицируется в одних и тех же подмножествах иммунных клеток при хроническом гепатите С и скрытой инфекции. Гастроэнтерология 2008 г. , 134 , 812–822.

26. Фам, Теннесси; Михалак, Т.И. Скрытая вирусная инфекция гепатита С и ее значение в клинической практике. Дж. Клин. Эксп. Гепатол. 2011 , 1 , 185–189.

27. Финкельмайер, Ф.; Дульц, Г.; Пайффер, К.-Х.; Кроненбергер, Б.; Краусс, Ф.; Зезем, С .; Саррацин, К.; Вермерен, Дж.; Вайдманн, О. Риск гепатоцеллюлярной карциномы de novo после лечения ВГС противовирусными препаратами прямого действия. Рак печени 2018 , 7 , 190–204.

28. Ханафи, А.С.; Селим, ВМ; Баша, М .; Марей, А. М. Остаточный вирус гепатита С в мононуклеарных клетках периферической крови как фактор риска развития гепатоцеллюлярной карциномы после достижения устойчивого вирусологического ответа: догма или вымысел. Евро. Дж. Гастроэнтерол. Гепатол. 2019 , 31 , 1275–1282.

29. Хуан Антонио Кирога “Новые перспективы скрытой инфекции вирусом гепатита С” Мир J Гастроэнтерол. 21 июня 2012 г .; 18(23), с. 2887–2894.

30.  Элмасри, С .; Вадва, С .; Банг, Б.-Р.; Кук, Л.; Чопра, С .; Канель, Г.; Ким, Б.; Харпер, Т .; Фэн, З .; Джером, КР; и другие. Выявление скрытой вирусной инфекции гепатита С у пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа на противовирусные препараты прямого действия при рецидивирующей инфекции после трансплантации печени. Гастроэнтерология 2017 , 152 , 550–553.

31. Ягоби, Р .; Каземи, МДж; Герамизаде, Б .; Хоссейни, СЭМ; Моайеди, Дж. Значение скрытой вирусной инфекции гепатита С у пациентов с трансплантацией печени и криптогенным циррозом. Эксп. клин. Пересадка. 2020 , 18 , 206–209.