Обсуждение возможности применения ПВТ гепатита C у беременных и кормящих женщин

Введение

Инфекция вируса гепатита С (ВГС) является основной проблемой общественного здравоохранения, которая поражает более 150 миллионов человек (около 3% населения мира), большинство из которых не знают о своем статусе. Распространенность инфекции ВГС составляет от 0,5% до 2% в Европе и в Соединенных Штатах, большинство пациентов имеют возраст около сорока лет. В тоже время, распространение ВГС в некоторых развивающихся странах (особенно в Африке, Азии и Южной Америке) превышает 10%. Одним из путей передачи ВГС — вертикальный. Показатели вертикальной передачи ВГС варьируются от 2% до 10%. Хотя инфекция приобретенная при рождении, имеет тенденцию к спонтанному самоизлечению, большая доля детей становятся хронически больными. Распространенность инфекции среди детей в Европе и Соединенных Штатах очень низкая (0,05% -0,36%), в тоже время значительно увеличивается до 5,8% в Египте (которая имеет самую высокую распространенность ВГС). Следовательно, рождение ребенка от инфицированной матери является одним из наиболее частых путей передачи и статистически сопоставим с употреблением инъекционных наркотиков, небезопасной медицинской практикой и рискованными сексуальными контактами.

В большинстве случаев вирусный гепатит С течет бессимптомно в хронической форме, что ведет к прогрессированию фиброза, который приводит к циррозу печени примерно у 10-20% пациентов в течение 20-30 лет. В тоже время 1%-5% пациентов с циррозом имеют высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. На сегодня цирроз, связанный с ВГС, является основной причиной трансплантации печени в развитых странах . Несмотря на снижение числа случаев ВГС, факторы развития цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и смерти, связанной с ВГС, остается высокими из-за существования в популяции резервуара инфекции.

Эпидемиология гепатита С может радикально измениться в ближайшие несколько лет благодаря антивирусной терапии, которая приводит к сонации резервуаров инфекции благодаря высокому проценту достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО12) после завершения лечения. ВГС успешно вылечивается у 99% пациентов, получающих УВО12. Однако, такая статистика возможна только у пациентов без цирроза.

Влияние материнской виремии на вертикальную передачу и на скорость спонтанного самоизлечения приобретенной инфекции среди новорожденных недостаточно изучено. Однако матери с неопределяемыми уровнями РНК ВГС в плазме крови редко передают ВГС. Поэтой причине представляется разумным предположить, что лечение, направленное на снижение виремии у беременных женщин с хроническим ВГС, может привести к снижению вероятности вертикальной передачи.

До 2011 года стандартная терапия основанная на комбинации пегилированного интерферона (PEG-IFN) и рибавирина, приводила к УВО12 только у 40%-80% пациентов в зависимости от генотипа. В 2011 году стали доступны новые противовирусные препараты, а именно противовирусные препараты прямого действия (ПППД). Эти препараты действуют главным образом на неструктурные протеазы ВГС NS3-4A и NSA5 или путем ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы. Каждый из этих ПППД может использоваться как компонент комбинированных вариантов, в том числе с возможным сочетанием с PEG-IFN+RBV — все это приводит к тому, что УВО достигается в 60%-100% случаев. Достижение УВО12 зависит от используемого ПППД, генотипа ВГС, ранее существовавших аминокислотных замещений (которые могут принести устойчивость к некоторым ПППД) и тяжести заболевания печени. Новая эра терапии существенно влияет как на эпидемиологию, так и на количество инфицированных гепатитом С в общей популяции.

В данной статье мы обсуждаем потенциально-возможное использование антивирусной терапии лицензированной для лечения хронического гепатита C у беременных и кормящих женщин. Мы также изучаем неблагоприятное воздействие препаратов на фертильность, беременность и лактацию (в частности, токсические и тератогенные эффекты эмбрионов). В этом контексте антивирусная терапия еще не была одобрена для использования у беременных женщин. Ввиду того что на данный момент накоплено мало данных о влиянии препаратов на беременность и лактацию, наше обсуждение и выводы основаны главным образом на данных, полученных путем исследования на животных.

 

 

Терапия гепатита С у женщин

Инфекция гепатита С у беременных и кормящих женщин является значительной проблемой. Около 1%-8% беременных женщин имеют маркеры инфекции ВГС. Так как инфекция ВГС обычно протекает бессимптомно, большинство инфицированных женщин не знают о своем заболевании и проходят серологические тесты либо случайно, либо во время беременности или до родов. Например, в Италии бесплатный скрининг для ВГС, ВГВ и вируса иммунодефицита человека обычно предлагается всем беременным женщинам с 33-й до 37-й недели беременности и показывает много случаев ранее недиагностированного хронического гепатита С. В частности, ожидается, что число женщин, инфицированных ВГС, будет увеличиваться с увеличением миграционного потока из развивающихся стран в страны Западной и Северной Европы. Как упоминалось выше, вертикальная передача инфекции ВГС сейчас является одним из наиболее частых путей передачи.

Следовательно, искоренение вируса у беременных женщин и женщин детородного возраста является основной целью профилактики и борьбы с ВГС-инфекцией. Проблемы, связанные с лечением ВГС-инфекции у беременных и кормящих женщин достаточно часто встречаются. В развитой стране, такой как Соединенные Штаты, беременность является третьим наиболее распространенным противопоказанием к проведению терапии, либо вынужденной задержкой начала лечения примерно у 2% из более чем 45 000 пациентов с ВГС-инфекцией. Кроме того, в том же исследовании около 1,3% женщин, проходящих антивирусную терапию для ВГС, забеременели во время терапии. Таким образом, проблема заключается не только в том, следует ли начинать лечение у беременной, но и как вести терапию у женщины, которая стала беременна во время лечения.

Второе поколение ПППД

ПППД второго поколения стали доступны в 2015 году и их основные фармакокинетические свойства перечислены в таблице.

 

Лекарственное средство Молекулярная масса Влияние пищи на абсорбцию Взаимодействие ферментов цитохрома Р450 Связывание с белками плазмы Период полу-выведения
Фермент Влияние препарата на фермент Влияние фермента на лекарственное средство
Sofosbuvir 529,45 Да Увеличение поглощения, более низкая скорость НЕТ НЕТ НЕТ 85 % 0,5 ч / 26 ч1
Simeprevir 749,93 Да Увеличение поглощения, более низкая скорость CYP3A4 Ингибитор Изменяет AUC > 99,9% 10-41 ч
Daclatasvir 738,98 Да Снижение поглощения2 CYP3A4 Слабый индуктор Изменяет AUC > 99% 12-15 ч
Ledipasvir 888,9 Да Нет эффекта CYP3A4 Слабый индуктор НЕТ > 99,8% 47 часов
Viekirax Ombitasvir 894,1 Увеличение поглощения CYP3A4 Ингибитор Изменяет AUC 99,9 % 21-25 ч
  Paritaprevir 765,8 Да         98,6 % 5,5 ч
  Ritonavir 720,9 Да         99 % 4 ч
Dasabuvir   493,5 Да Увеличение поглощения CYPC19 Индуктор НЕТ 99,5% (94,5%3) 6 часов
        CYP2C8 НЕТ Изменяет AUC
        CYP3A4 НЕТ Изменяет AUC3
        CYPC19 Индуктор НЕТ

1 — Метаболит GS-331007; 2 — После еды с высоким содержанием жира; 3 — Метаболит Dasabuvir M1.

 

Фармакокинетические данные не являются полными и окончательными для всех ПППД второго поколения. В отсутствие данных об их свойствах и воздействии на беременных и кормящих женщин клиницисты могут только попытаться предсказать, как могут влиять связанные с беременностью физиологические изменения на концентрацию в плазме крови, метаболизм и способность препарата пересекать плацентарный барьер. Обычно препараты которые с большей вероятностью пересекают плацентарный барьер, представляют собой липиды или слабые кислоты с молекулярной массой менее 500 Да, плохо связывающиеся с белками плазмы и имеют длительный период полувыведения. Концентрация препарата в грудном молоке и, следовательно, его потенциальное воздействие на новорожденного зависит от концентрации в плазме, скорости абсорбции в материнском кровообращении, метаболизма материнских лекарст и времени от приема препарата до грудного вскармливания. В следующем разделе мы кратко рассмотрим данные о фармакокинетике и тератогенности у животных ПППД, доступных в настоящее время, чтобы попытаться определить препараты, которые потенциально могут быть использованы у беременных женщин.

 

Таблица 2

Влияние противовирусных препаратов прямого действия при беременности и их классификация беременности по данным FDA.

 

Лекарственное средство Эмбриотоксичность и/или тератогенность1 Увеличение дозы2 Проникновение через плаценту Проникновение в молоко Категория безопастности FDA3
Sofosbuvir нет 28-кратное да да В
Simeprevir да 4-кратный да да С
Daclatasvir да 4-кратное да да NA
Ledipasvir нет Токсические дозы для матери да да В
Viekirax Ombitasvir да 4-кратный минимальная да В
  Paritaprevir   32-кратный
  Ritonavir   8-кратный
Dasabuvir нет 48-кратный минимальная да В

1 — Основываясь на исследованиях на животных; 2 — Увеличение дозирования выше необходимой терапевтической дозы; 3 — Категории по данным FDA без совместного применения с рибавирином.

 

 

Sofosbuvir

Софосбувир представляет собой пангенотипическое пролекарство, метаболизируемое гепатоцитами в его активную форму, которое действует путем конкурентного ингибирования активного сайта HC5 NS5B полимеразы и, таким образом, блокирует синтез вирусной РНК. Он показан для лечения хронического гепатита С как компонента комбинированной противовирусной терапии. Нет никакого влияния или взаимодейтсвия в случае приема препарата совместно с пищей, что указывает на то, что длительное нахождение желудка в опорожненном состоянии, наблюдаемое при беременности, не повлияет на всасывание лекарственного средства или его концентрацию в плазме крови.

Софосбувир становиться легко доступен после перорального введения и подвергается интенсивному метаболизму. Пол не оказывает существенного влияния на его фармакокинетику. Поскольку ферменты Р450, по-видимому, не участвуют в метаболизме Софосбувира, повышенная активность этих ферментов во время беременности вряд ли повлияет на его концентрацию в плазме. С другой стороны, Софосбувир обладает сильным сродством к некоторым белкам гликопротеинам.

Препарат удаляется в форме метобалита GS-331007 с мочой. Скорость клубочковой фильтрации обычно увеличивается во время беременности, и неясно, может ли этот процесс изменить концентрацию Софосбувира в плазме до такой степени, что потребуется корректировка дозы для достижения клинического ответа. Точно так же неясно, может ли препарат проникать через плацентарный барьер. В исследованиях, проведенных на животных (крысах и кроликах), метаболиты Софосбувира пересекали плацентарный барьер и были найдены в молоке животных в период лактации. Однако этот процесс существенно не влиял на жизнеспособность или развитие эмбриона или плода. К сожалению о применении Софосбувира у беременных женщин известно мало. Результаты наблюдения за менее чем 300 беременностей упоминаются в отчетах Европейского медицинского агентства, но данные о этих результатах отсутствуют в базе данных Pubmed. FDA классифицировал Sofosbuvir для категории «Беременность» с рейтингом B при использовании отдельно или с Ledipasvir, а также с рейтингом X при использовании в комбинации с рибавирином. Последняя комбинация прямо противопоказана во время беременности, и настоятельно рекомендуются адекватные меры контрацепции на протяжении всей продолжительности лечения и в течении 6 месяцев после его завершения.

 

 

Simeprevir

До сих пор нет данных о прохождении Симепревира через плаценту человека, однако исследования на животных установили, что препарат проникает через плацентарный барьер и оказывает тератогенное действие на костную систему плода, а именно образование дополнительных ребер и пролонгированная оссификация при дозировках в 4 раза выше чем рекомендуемые. Кроме того, Симепревир выводится с молоком кормящих животных. Препарат классифицируется FDA для категории «Беременность» с рейтингом С при самостоятельном применении и с рейтингом X при использовании в комбинации с рибавирином.

 

 

Daclatasvir

Daclatasvir является субстратом P-гликопротеина и метаболизируется ферментом CYP3A4.

Зачастую требуется коррекция дозировки при одновременном применении с сильными индукторами этого класса ферментов цитохрома. Поэтой причине, весьма вероятно, что повышенная активность ферментов P450 во время беременности повлияет на концентрацию Daclatasvir в плазме крови.

Даклатасвир в основном выводится из организма без изменений вместе с желчью. В целом, исходя из его химических характеристик, маловероятно, что Daclatasvir может проникать через плацентарный барьер. Было обнаружено, что Daclatasvir пересекает плаценту в исследовании, проведенном у крыс и кроликов. В последнем исследовании наблюдалось снижение веса матерей, подвергшихся воздействию препарата. Daclatasvir проявлял эмбриотоксический и тератогенный эффект в случае применения в 4-кратной дозировки, а потенциальное токсическое воздействие возрастало экспоненциально с увеличением площади поверхности и массы тела животных. В других исследованиях Daclatasvir выделялся в молоке лактирующих животных в концентрациях в 1,7-2 раза выше, чем в плазме крови. На момент Daclatasvir еще не классифицирован FDA для категории «Беременность».

 

 

Ledipasvir

Исследования, проведенные на животных, показали, что Ледипасвир проникает через плацентарный барьер и выводится с молоком кормящих животных. У беременных животных воздействие на потомство, главным образом касались изменения массы тела и наблюдались при концентрации Ledipasvir в 4 раза выше рекомендуемой клинической дозы. FDA классифицировал Ledipasvir для категории «Беременность» с рейтингом В при использовании совместно с Софосбувиром без Рибавирина.

 

 

Viekirax

Viekirax представляет собой комбинированную композицию, состоящую из трех фармакологически активных веществ, а именно: Ombitasvir, Paritaprevir и Ritonavir.
Воздействие всех трех активных компонентов Viekirax связано с полом. Фактически, концентрации Ombitasvir и Paritaprevir были в 0,5 и в 1 раз выше у женщин. Кроме того, обнаружено, что воздействие Ombitasvir связано с массой тела. Масса тела также влияет на воздействие Ombitasvir, но не на воздействие Paritaprevir.

Как Ombitasvir, так и Paritaprevir/Ritonavir вызывали уродства в глазах и зубах животных при дозировке в 4 раза выше терапевтической нормы. Paritaprevir / Ritonavir при дозировке в 32/8 выше терапевтической нормы приводила к мальформации у потомства животных и поражению зрительной системы. Было установлено меньшее проникновение метаболитов Ombitasvir и Paritaprevir в молоко лактирующих животных, через проникновение через плацентарный барьер. FDA классифицировал Viekirax для категории «Беременность» с рейтингом В.

 

 

Выводы

Учитывая отсутствие исследований на людях, применение ПППД во время беременности или во время грудного вскармливания еще не одобрено. Мы ставили задачу рассмотреть особенности ПППД в попытке определить наиболее перспективных кандидатов с точки зрения фармакокинетического профиля и неблагоприятных эффектов для использования во время беременности или во время грудного вскармливания. У Софосбувира, по-видимому, благоприятный фармакокинетический профиль, а исследования на животных показывают, что его применение может быть безопасным во время беременности. Таким образом, Sofosbuvir, используемый без рибавирина, может стать препаратом выбора для женщин детородного возраста, пораженных ВГС-инфекцией.

Напротив, Симепревир не подходит для использования беременными или кормящими грудью женщинами, потому что его концентрация и период полураспада сильно зависят от работы печени и взаимодействия с другими препаратами. Более того, Симепревир обуславливал явные тератогенные эффекты у животных в дозах в 4 раза превышающих рекомендуемые. Ledipasvir обладает очень благоприятным фармакокинетическим профилем и, кроме того, безопасен для плодов животных. Следовательно, его комбинация с Sofosbuvir (Harvoni), по-видимому, является хорошим выбором для лечения беременных женщин. Daclatasvir, по-видимому, имеет большую гибкость терапевтического применения, но потребует увеличения дозировки у беременных женщин. Однако, в отличие от ожидаемой безопасности, было установлено, что он проникает через плацентраный барьер и оказывает тератогенное действие на животных.

Хотя комбинация Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir отнесена FDA к категории B, фармакокинетический профиль отдельных компонентов, а именно абсорбция и сродство к ферментам P450, указывают на возможность изменения вариабельности экспозиции AUC с физиологическими изменениями во время беременности может потребовать серьезной корректировки дозирования. Кроме того, компоненты оказывают явное тератогенное действие на животных. Наконец, учитывая прямое указание на использование данного препарата в сочетании с рибавирином, он не подходит для женщин детородного возраста. Предполагается, что Дасабувир относительно безопасен.

В заключение, препараты прямого действия второго поколения произвели революцию в стандарте лечения и прогноза выживаемости пациентов страдающих хроническим гепатитом С, однако подобная терапия недоступна для беременных женщин. Как было отмечено в других исследвоаниях, несмотря на перспективные и хорошие профили безопасности, на данный момент не существует утвержденной схемы терапии для предотвращения вертикальной передачи ВГС. По этой причине единственной достижимой целью является универсальный скрининг фертильных женщин для выявления и лечения лиц с ВГС-инфекцией до того, как они забеременеют.

Кроме того, было бы полезно создать реестр клинических случаев, подобный созданному для Рибавирина, с тем чтобы отслеживать влияние ПППД второго поколения на женщин, которые забеременели во время терапии.

 

 

Источник:

World Journal of Hepatology. 2016 Apr 28; 8(12): 557–565.

DOI: 10.4254/wjh.v8.i12.557
PMCID: PMC4840161
PMID: 27134703

 

Коллектив авторов:

Anna Maria Spera, Tarek Kamal Eldin, Grazia Tosone, Raffaele Orlando

Department of Clinical Medicine and Surgery, Section of Infectious Diseases, University of Naples Federico II, 80131 Napoli, Italy

 

 

 

Оцените статью:
| Всего голосов: 0 Средняя оценка: 0
Обсуждение возможности применения ПВТ гепатита C у беременных и кормящих женщин

Поделитесь статьей в социальных сетях

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.