Является ли ВГС фактором риска болезней системы кровообращения? Обсуждение

Несмотря на явную связь ВГС с возникновением диабета и стеатозом, независимо от этого остается спорным вопрос, является ли данная инфекция независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку данная ассоциативная связь длительное время была в центре внимания, но имеются противоречивые результаты, мы решили обсудить её более подробно.

В ранних исследованиях оценивались суррогатные маркеры сердечно-сосудистых патологий, такие как толщина комплекса интима-медиа (КИМ) и наличие атеросклеротических бляшек. Эти исследования вызваны наблюдением, что несколько бактериальных и вирусных инфекций были связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Kiechl сообщил результаты 5-летнего проспективного исследования 826 человек, разделенных на группы пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями и контрольной группой. 40% случаев возникновения и роста атеросклеротических бляшек были связаны с хроническими инфекциями, особенно это касалось Chlamydophila pneumoniae. Данные наблюдения привели к гипотезе о том, что хронические инфекционные заболевания могут способствовать атерогенному процессу, индуцируя системное воспаление сосудистой стенки.

В первом исследовании случай-контроль с пациентами, имеющими хронический гепатит С, было проанализировано 4784 человек, из которых 104 (2,2%) имели определяемые антитела к ВГС. После осуществления коррекции факторов риска наличие анти-ВГС было связано с повышенным риском образования бляшек сонной артерии (OR 1,92 [95% ДИ 1,56-2,38]). Второе исследование случай-контроль оценило 1992 пациентов, из которых 496 имели бляшки сонной артерии. Хотя только у меньшинства (25, т. е. 1,3%) имелся Core, маркер анти-ВГС являлся сильным независимым фактором обнаружения каротидных бляшек. Tomiyama подтвердил эти результаты, измеряя скорость пульсовой волны у 7514 пациентов и сравнивая результаты пациентов имеющих маркер анти-ВГС с ВГВ-пациентами и неинфицированным контролем. Связь между скоростью пульсовой волны и ВГС (но не с ВГВ) не зависела от атеросклеротических факторов риска. Targher дополнительно расширил эти наблюдения, изучив ИМТ у 60 пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), 60 с ВГС, 35 с ВГВ и 60 пациентов в контрольной группе, сопоставимых по возрасту и полу. Эти авторы наблюдали постепенное увеличение значений от пациентов с ВГВ к ВГС-инфицированным и к НАСГ пациентам. Интересно, что поправки с учетом возраста, пола, индекса массы тела, курения, уровня холестерина и метаболического синдрома не изменили выводов. Несмотря на подтверждение явной связи с ВГС, результаты в отношении ВГВ расходятся с текущими данными, где ВГВ связан со снижением распространенности метаболического синдрома по сравнению контрольной группой. Targher также предположил, что если атеросклеротические изменения не зависят от классических факторов риска, то их патогенез может быть обусловлен либо окислительным стрессом, либо системным воспалением индуцированным вирусной инфекцией.

Роль воспаления была рассмотрена в последующем исследовании, где была произведена оценка КИМ и каротидных бляшек среди 174 пациентов с хроническим гепатитом С и 174 пациентов в контрольной группе, посещающих амбулаторное кардиологическое отделение. При этом независимыми факторами, ассоциированными с каротидными бляшками, были пожилой возраст и выраженный фиброз печени, что привело авторов к выводу, что пациенты с хроническим гепатитом С и тяжелым фиброзом должны быть обследованы на раннее выявление атеросклероза независимо от их возраста.

Наконец, Adinolfi не только подтвердил высокий риск развития атеросклероза у молодых людей инфицированных ВГС, но и отметили связь между атеросклерозом сонных артерий, стеатозом и вирусной нагрузкой, делая вывод о потенциальном существовании механизма эффекта взаимной зависимости. В условиях коинфекции ВИЧ, независимая проатерогенная роль ВГС кажется размытой наличием нескольких факторов, и поэтому результаты не могут быть однозначными.

 

 

ВГС и кардиологические заболевания

В последующей работе была проведена оценка взаимосвязи между ВГС и некоторыми специфическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, связанными с атеросклерозом. Ишемическая болезнь сердца оценивалась в исследовании случай-контроль среди 491 пациентов, при этом 195 пациентов были госпитализированы по поводу других патологий сердца, но имели нормальное коронарное кровообращение. Распространенность ВГС была достоверно выше среди указанных пациентов, чем среди контрольной группы (6,3% и 2%), и показывала тенденцию к увеличению с ростом тяжести поражения коронарных артерий. При многофакторном анализе ВГС независимо увеличивал риск развития ишемической болезни сердца в четыре раза. Аналогичные результаты получены при измерении балла Рирдона, при оценке степени стеноза в проксимальном отделе коронарного кровообращения среди пациентов, перенесших трансплантацию органов. ВГС также повышал риск развития ишемической болезни сердца в выборке 82083 инфицированных пациентов с длительным течением ВГС по сравнению с 89582 неинфицированных в контрольной группе. При многофакторном анализе, несмотря на благоприятный липидный профиль, пациенты с длительным течением ВГС имели более высокий риск развития ишемической болезни сердца (ОР, 1,25; 95% Ди 1,20-1,30) в дополнение к классическим факторам риска, таким как: возраст, артериальная гипертензия, хроническая обструктивная болезнь легких, диабет и гиперлипидемия. Аналогичное исследование, с помощью проспективного когортного анализа 8579 пациентов с длительным течением ВГС, а также коинфекцией ВИЧ + ВГС и контрольной группы в течение 7,3 лет, дало основание сделать вывод, что: группа пациентов ВИЧ+ ВГС+ имеют повышенный риск развития коронарной болезни сердца по сравнению с ВИЧ+ ВГС− и контрольной группы ВИЧ− ВГС−. Аналогичные выводы были сделаны Bedimo. Согласно данным исследования проведенного среди 5015 пациентов в Тайване, ишемия миокарда была связана с артериальной гипертензией, метаболическим синдромом и ВГС.

В некоторых исследованиях был проанализирован потенциальный эффект влияния ВГС на функции сердца, а не на целостность коронарных артерий. Maruyama изучили 217 пациентов с ВГС при помощи сцинтиграфии миокарда и обнаружили, что 87% имели дефекты перфузии миокарда и что тяжесть дефектов связана со степенью некровоспалительной активности печени. Интересным аспектом этого исследования является то, что ответ на противовирусную терапию сопровождался значительным улучшением объективных данных. Однако, используя анализ данных 19741 пациентов, среди которых 173 (0,88%) имели обнаруживаемую РНК ВГС, Younossi и его коллеги сделали предположение, что ВГС независимо ассоциируется с возникновением диабета, гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточностью, но не с ишемической болезнью сердца.

 

 

ВГС и инсульт

Что касается цереброваскулярных паталогий, когортное исследование на Тайване показало, что хронический гепатит С является независимым фактором риска возникновения инсульта. Было произведено сравнение 4094 взрослых пациента имеющих ВГС с 16376 пациентами аналогичного возраста и пола в контрольной группе. По сравнению с неинфицированными людьми скорректированный ОР инсульта составил 1,27 (95% Ди 1,14-1,41) для людей с ВГС. В другом исследовании было обнаружено, что ВГС является независимым фактором повышения вероятности смерти от цереброваскулярных патологий, при этом наблюдалась зависимость между уровнем РНК ВГС и смертностью. Важно отметить, что в другом крупном ретроспективном когортном исследовании противовирусная терапия на основе ИФН уменьшила частоту развития инсульта на ~60%, по сравнению с её отсутствием, что добавляет доказательства причинно-следственной связи между ВГС и цереброваскулярными повреждениями. Аналогичные результаты были недавно опубликованы в исследовании, в котором 1411 пациентов с диабетом и ВГС, получавших схемы лечения на основе ИФН-α, были сопоставлены с аналогичным числом пациентов, не получавших лечение. Группа пациентов, прошедшая терапию, была дополнительно сопоставлена с 5644 пациентами, имевшими диабет, но не инфицированных ВГС. После 8 лет наблюдения разница в частоте возникновения почечной недостаточности и инсульта среди пациентов прошедших лечение, не проходивших и контрольной группы была значительной. При многофакторном анализе противовирусная терапия была связана со значительным снижением риска развития почечной недостаточности в терминальной стадии (HR = 0,16, 95% ДИ, 0,07-0,33%), а также ишемического инсульта (HR = 0,53, 95% ДИ, 0,30-0,93). Эти впечатляющие результаты нуждаются в подтверждении, но, вероятно, повлияют на будущую стратегию терапии хронического гепатита С, распространив ее на группу пациентов с риском внепеченочных осложнений независимо от тяжести фиброза или цирроза печени.

 

 

ВГС и сердечно-сосудистая смертность

Если ВГС участвует в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, это должно привести к увеличению смертности, о чем свидетельствуют исследования, связывающие большие базы данных с реестрами актов смерти. Первое из таких исследований проводилось в 2006 году и было основано на данных 75834 пациентах с гепатитом С. В данной группе сердечно-сосудистые заболевания были третьей наиболее распространенной причиной смерти, при этом стандартизованный коэффициент смертности после корректировки по возрасту, полу и календарному году составил 1,3 (95% ДИ 1.2-1,5). Однако данных о возможных сопутствующих факторах, таких как курение, не было. В следующем ретроспективном исследовании Guiltinan изучил 10259 ВГС-серопозитивных доноров крови с 10259 ВГС-серонегативными, соответствующими по возрасту, полу и другим параметрам. Серопозитивные доноры продемонстрировали повышенную сердечно-сосудистую смертность (HR = 2,21, 95% ДИ: 1,41-3,46). К сожалению, данные о социально-экономическом статусе, курении, холестерине, диете были не известны; данные об этнической принадлежности были неполными, а данные об употреблении кокаина, связанные с повышенным риском кальцификации коронарной артерии, также отсутствовали. Наконец, обширное исследование, проведенное группой REVEAL на Тайване, используя выборку 23820 пациентов, из которых 1095 были серопозитивными, а 760 имели обнаружимую РНК ВГС и проспективно прослеживались в течение периода 16,2 года, дало основание полагать, что ВГС увеличивает как печеночную, так и внепеченочную смертность по сравнению с контрольной группой. В частности, как у серопозитивных пациентов, так и у пациентов с обнаруживаемой РНК был более высокий риск смерти от заболеваний кровообращения и почек, при этом средний уровень частоты смертности составил 1,50 (95% ДИ 1,10-2,03) и 2,77 (1,49-5,15) соответственно, по сравнению с контрольной группой. Связь между РНК ВГС и сердечно-сосудистой смертностью показала, что именно активная репликация ВГС, а не предшествующая инфекция (то есть серопозитивная реакция для анти-ВГС, но отрицательное обнаружение РНК ВГС), имеет значение для прогнозирования риска смертности. Кроме того, в этом исследовании собрано огромное количество данных, что позволяет корректировать коэффициенты риска с учетом возраста, пола, курения, употребления алкоголя и ожирения; факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний были дополнительно скорректированы с учетом личной истории болезни, базовых уровней холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Таким образом, на основе этих двух исследований проведенных на Тайване можно сделать вывод, что противовирусная терапия существенно снижает риск смертности от внепеченочных патологий ассоциированных с ВГС.

 

 

В поисках механизма сердечно-сосудистых патологий

Тот факт, что ВГС увеличивает риск заболеваемости и смертности для некоторых конкретных сердечно-сосудистых патологий, и наблюдение об атерогенной роли ВГС, позволяет сделать вывод о независимой от классических факторов риска роли ВГС, таких как курение и метаболический синдром, что поднимает вопрос о патогенезе сердечно-сосудистых повреждений при ВГС. Хотя метаболические факторы, такие как стеатоз, могут играть определенную роль, системное хроническое воспаление и эндотелиальная дисфункция, вероятно, являются центральными факторами развития данных патологий. Предположение о прямом повреждении артериальной стенки ВГС, не было подтверждено независимым образом, хотя стало известно, что ВГС способен инфицировать эндотелиальные клетки. Наконец, интересно отметить, что согласно недавно проведенному в Дании исследованию, некоторые биомаркеры, предсказывающие патологии коронарных артерий, были существенно повышены среди 60 пациентов с гепатитом С, по сравнению с 60 пациентами в контрольной группе: эти маркеры включали С-реактивный белок, растворимую межклеточную адгезионную молекулу-1, растворимую молекулу адгезии сосудистых клеток-1 и растворимый E-селектин. Данные концепции обобщены на рисунке ниже.

Является ли ВГС фактором риска болезней системы кровообращения? Обсуждение

 

ВГС и сердечно-сосудистый риск. Примечания к обсуждению

Это обсуждение не будет полным без упоминания исследований, которые не смогли идентифицировать связь между ВГС и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В первом исследовании случай-контроль на северо-востоке Германии (Померания) было зарегистрировано 233 случая серопозитивных пациентов с ВГС или ВГВ и 4033 серонегативных в контрольной группе. При многофакторном анализе не было выявлено никакой связи между серопозитивными пациентами и инфарктом миокарда, инсультом, КИМ и каротидными бляшками. Однако, данное исследование объединило пациентов с ВГС вместе с теми, кто был инфицирован ВГВ в одну группу, и это может привести к недостоверности результатов. С другой стороны, в данном исследовании всего 21 пациент был ВГС-серопозитивным. Аналогичным образом, было проведено исследование случай-контроль среди 292 военнослужащих США, которые были госпитализированы в связи с острым инфарктом миокарда. Несмотря на то что, в данной группе наблюдалось 52 случая госпитализации ВГС-серопозитивных пациенов, результаты исследования не давали аргументировать предполагаемую роль ВГС в возникновении инфаркта миокарда.

В последующем 5-летнем исследовании случай-контроль (40 пациентов с ВГС-инфекцией и 40 неинфицированных в контрольной группе, сопоставимых по классическим факторам риска атеросклероза) проанализировали прогрессирование атеросклеротических бляшек в сонных и бедренных артериях. Во время наблюдения значительное увеличение каротидного КИМ и бляшек наблюдалось только в контрольной группе, что побудило авторов предположить, что ВГС может даже в какой то мере задержать атеросклеротический процесс, возможно, благодаря его благоприятному влиянию на липидный профиль. Еще одно крупное перспективное когортное исследование проведенное в течение 7 лет в Норвегии на группе 1010 пациентов с ВГС не показало статистически значимого увеличения стандартизованного коэффициента смертности из-за сердечно-сосудистых заболеваний. Однако данные о курении и других факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний отсутствуют. Кроме того, диагностические анализы на ВГС выполнялись случайным анализом крови, поэтому число смертей, связанных с ВГС, возможно, было недооценено. Наконец, большое ретроспективное когортное исследование, проведенное в Великобритании с участием 4809 пациентов с гепатитом С и 71668 в контрольной группе сопоставимых по возрасту и полу, показало что частота случаев инфаркта миокарда в течение среднего периода наблюдения в 3,2 года была сопоставима в обоих группах.

 

 

Вывод

Расхождения между многочисленными исследованиями, описанными выше, оживили дискуссии о связи между ВГС и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Большие исследования, проведенные с достаточной тщательностью и большим количеством данных, дали убедительные, но противоречивые результаты. Весьма вероятно, что увеличение риска может быть небольшим, и может быть обусловлено внешними факторами действующими в конкретной популяции, включая экологию, социально-экономический уровень развития, и, наконец генетическим разнообразием. Последнее может объяснить поразительные различия между исследованиями, проведенными в разных этнических однородных популяциях. Только тщательно проведенные когортные исследования, с большой выборкой в разных популяциях, при использовании новых противовирусных препаратов прямого действия обладающих высокой эффективностью, могут дать возможность оценить влияние ВГС на конкретные сердечно-сосудистые патологии. Однако, несмотря на всю противоречивость, не стоит игнорировать потенциальное увеличение риска возникновения сердечно-сосудистых патологий в качестве внепеченочных проявлений гепатита С.

 

Примечание

Во всех исследованиях приведенных в обзоре не изучали распространенность доминирующего генотипа ВГС в конкретной популяции, что само по себе может дать противоречивые результаты.

 

 

Источник:

«Facts and fictions of HCV and comorbidities: cardiovascular diseases»
Journal of Hepatology. Volume 61, Issue 1, Supplement, November 2014 , Pages S69-S78
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.08.003

 

Автор:

Francesco Negro

Divisions of Gastroenterology and Hepatology, University Hospitals, Geneva, Switzerland
Division of Clinical Pathology, University Hospitals, Geneva, Switzerland

Оцените статью:
| Всего голосов: 0 Средняя оценка: 0
Является ли ВГС фактором риска болезней системы кровообращения? Обсуждение

Поделитесь статьей в социальных сетях

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.