Эффективность Глекапревир+Пибрентасвир

Введение

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) как правило назначают для лечения заболеваний, связанных с повышением уровня кислотности. Некоторые противовирусные препараты прямого действия (ПППД) применяемые при лечении хронического вирусного гепатита С (ВГС) в связи с лекарственными взаимодействиями могут демонстрировать тенденцию к снижению своей эффективности. Мы проанализировали данные из 9 многоцентровых исследований фазы 2 и 3, чтобы определить эффективность лечения ВГС с использованием Глекавира и Пибрентасвира среди пациентов, принимающих ИПП.

 

 

Методы

В данном исследовании были проанализированы данные 2369 пациентов, с различными генотипами ВГС и компенсированным состоянием печени, которые получали Глекапревир и Пибрентасвир в течение 8-16 недель. Мы сравнили эффективность и фармакокинетику среди пациентов, принимавших по меньшей мере 1 дозу агента, снижающего кислотность (ИПП, блокаторы H2 рецепторов или антацидные средства). Высокая доза ИПП определялась как суточная доза более 20 мг эквивалентной дозы Омепразола. Цель состояла в оценке достижения устойчивого вирусологического ответа спустя 12 недель (УВО12) среди пациентов, принимающих соответствующие препараты, снижающие кислотность (ПСК) при совместном приеме, и оценить свойства Глекапревиром и Пибрентасвиром (Г/П).

 

 

Результаты

Данное исследование включало 2369 пациентов с генотипами от первого до шестого которые проходили лечение в рамках 2-го и 3-го клинического испытания с терапией Г/П в течение 8, 12 или 16 недель в период между 7 октября 2014 года и 13 мая 2016 года. Анализ включал 401 (17%) пациентов, одновременно принимавших ПСК, среди которых 263 (11%), 84 (4%) и 54 (2%) были распределены на группы, принимающие ИПП, блокаторы Н2 или антациды соответственно. В целом, пациенты, принимавшие ПСК, были старше, имели более высокий индекс массы тела и чаще имели фиброз F4, но в остальном были похожи на пациентов, не принимавших ПСК.

 

 

Оценка эффективности

Общие показатели уровня достижения УВО12 в группе ITT составляли 97,5% (1918/1968, 95% ДИ, 96,7-98,1) среди пациентов, не принимавших одновременно ПСК, по сравнению с 97,0% (389/401, 95% ДИ, 94,8-98,3) у пациентов, принимавших ПСК. Среди пациентов, принимавших ПСК, показатели УВО12 составляли 97,0% (255/263, 95% ДИ, 94,1-98,5), 98,8% (83/84, 95% ДИ, 93,6-99,8) и 94,4% (51/54; 95% ДИ, 84,9-98,1) у пациентов, принимающих ИПП, блокаторы Н2 или антациды соответственно (рис. 1А). Показатели mITT УВО12 составили 98,5% (1918/1947, 95% ДИ, 97,9-99,0) у пациентов, не принимавших ПСК, по сравнению с 99,6% (255/256, 95% ДИ, 97,8-99,9), 98,8% (83/84, 95% ДИ, 93,6-99,8) и 96,2% (51/53; 95% ДИ, 87,2-99,0) у пациентов, получавших ИПП, блокаторы Н2 или антациды соответственно (фиг. 1А). Достижение УВО12 с разделением на генотипы и ПСК представлено на рисунке 1.

Показатели достижения УВО12 для пациентов, принимающих ИПП, были разделены дополнительно на две группы: с высокой или низкой дозой ИПП по отношению к эквивалентной дозе Омепразола, составляющей 20 мг (рисунок 2). Для всех генотипов показатель УВО12 составил 96,3% (105/109, 95% ДИ, 90,9-98,6) и 97,4% (150/154, 95% ДИ, 93,5-99,0) для пациентов, принимавших ИПП с высокой или низкой дозой. Показатели УВО12 составляли 100% (105/105) для пациентов с высокой дозой и 99,3% (150/151) для пациентов с низкой дозой ИПП.

Частота случаев неуспешной терапии среди всех пациентов с использованием ПСК составила менее 1% (4/401) по сравнению с 1,5% (29/1968) пациентов, не принимавших ПСК. Среди пациентов, принимавших антациды, было отмечено 2 (4%) случая неудачи, в частности 1 вирусологический прорыв на 89-й день и 1 рецидив на 4-й неделе после окончания 12-недельной терапии Г/П. Аналогичным образом, среди пациентов, принимавших H2 блокаторы, был отмечен случай вирусологического прорыва 1 (1%) в самом начале терапии, что привело к ее прекращению. Среди пациентов, принимавших ИПП с низкой дозой, был зафиксирован 1 (<1%) рецидив который произошел после 12-й недели терапии у пациента с компенсированным циррозом и имевшим ранее неудачной пройденную терапию Интерфероном и Рибавирином. Ни у одного пациента, получавшего ИПП с высокой дозой, не было отмечено случаев неудачной терапии.

 

 

Фармакокинетика

Используя модель нелинейного смешанного влияния, можно утверждать, что ПСК, независимо от дозы ИПП, не оказали значительного влияния на Глекапревир или Пибрентасвир. Однако использование высоких доз ИПП значительно уменьшало биодоступность Глекапревира (P <0,001), но не оказывало значительного влияния на биодоступность Пибрентасвира (P = 0,345). В случае применения ИПП с высокой дозой у пациентов наблюдалось уменьшение среднего значения AUC Глекапревира на 41%, по сравнению с периодом, в котором данные пациенты не принимали ИПП.

 

 

Оценка безопасности

В целом, среди пациентов критичные неблагоприятные эффекты наблюдались только в 12 (0,5%) случаях, в которых была произведено прекращение терапии в связи с этим, при этом 5 (0,2%) случаев считались напрямую связанными с ПППД. Среди 73 (3,1%) пациентов наблюдались выраженные побочные эффекты, позволяющие продолжить лечение, из которых только 1 (<0,1%) случай был определен как связанный с лекарственным взаимодействием. В связи с неблагоприятными эффектами данные пациенты не попали в оценку взаимодействия ПППД и ПСК.

 

 

Обсуждение

Терапия Г/П обеспечила высокие показатели достижения УВО12 для всех генотипов ВГС, в том числе среди пациентов, которым требуется сопутствующее применение ПСК. Согласно анализу mITT Глекапревир+Пибрентасвир  демонстрировал ≥96% вероятность достижения УВО12 независимо от генотипа и используемого ПСК. Несмотря на снижение концентрации Глекапревира, Г/П продемонстрировал 100% достижение УВО12 без вирусологических прорывов и рецидивов у пациентов, принимавших высокие дозы ИПП. В целом, Г/П хорошо переносится с низкими показателями серьезных побочных эффектов и низкой вероятностью прекращения лечения в связи с ними.

До начала применения Г/П для пациентов, принимавших ПСК, независимо от дозы ИПП, не существовало пангенотипического варианта лечения с высокой эффективностью. К сожалению, в связи с зависимостью от pH, концентрация Ледипасвира и Велпатасвира существенно снижается при одновременном использовании ИПП. Недавние исследования продемонстрировали более низкие показатели достижения УВО12 в случае применения высоких доз ИПП совместно с Ледипасвир/Софосбувир. Клинические испытания Софосбувир/Велпатасвир и Софосбувир/Велпатасвир/Воксилапревир исключали использование ИПП и ограничивали использования других ПСК. Напротив, несмотря на 41%-ное снижение концентрации Глекапревира у пациентов, принимающих ПСК, включая ИПП в высокой дозе, Г/П демонстрирует высокие показатели достижения УВО12 независимо от генотипа. Эти данные согласуются с результатами исследования взаимодействия Г/П с Омепразолом в Фазе 1, и указывает, что концентрация Глекапревира в плазме не являются значимым фактором достижения УВО12. С недавних пор Г/П одобрены в Соединенных Штатах и Европейском союзе для одновременного использования с ПСК, в том числе, независимо от дозы ИПП.

Среди пациентов, принимавших ПСК, менее 1% (4/401) имели неудачную терапию, включая 2 рецидива и 2 вирусологических прорыва. При этом, 3 из 4 пациентов имели предшествующий неудачный опыт лечения с использованием ингибиторов протеазы и NS5A. Основываясь на данных клинических испытаний, Г/П не рекомендуется для лечения пациентов этой группы. Для них может использоваться Софосбувир/Велпатасвир/ Воксилапревир, однако существуют ограничения на его использование совместно с ПСК и высокая зависимость эффективности от дозы ИПП.

Безусловно, в нашем исследовании существуют серьезные ограничения. Это был классический пост-анализ, объединяющий данные из 9 контролируемых клинических испытаний, поэтому не были заранее определены конечные точки, и исследование не было предназначено для конечной оценки влияния ПСК на эффективность Г/П. В реальной клинической практике пациенты будут представлять собой более гетерогенную группу по сравнению с используемой выборкой клинических исследований.

Однако, данное исследование продемонстрировало высокие показатели достижения УВО12 независимо от генотипа ВГС, в том числе среди пациентов, получавших ПСК. Несмотря на снижение концентрации Глекапревира в связи с применением ИПП с высокой терапевтической дозой, эта группа достигала аналогичной эффективности по отношению к пациентам, не принимавшим ПСК. В целом, Г/П хорошо переносится с низкой частотой возникновения побочных эффектов. Таким образом, Г/П представляет собой оптимальную пангенотипическую схему ПППД, которую следует использовать для пациентов, применяющих ПСК, в том числе ИПП независимо от их дозы.

 

 

Источник:

«Efficacy and Pharmacokinetics of Glecaprevir and Pibrentasvir With Concurrent Use of Acid-Reducing Agents in Patients With Chronic ВГС Infection». Clinical Gastroenterology and Hepatology, 10 September 2018.
https://doi.org/10.1016/j.cgh.2018.07.003

 

Коллектив авторов:

Steven Flamm, K. Rajender Reddy, Neddie Zadeikis, Tarek Hassanein, Bruce R.Bacon, Andreas Maieron, Stefan Zeuzem, Marc Bourliere, Jose L. Calleja, Matthew P. Kosloski, Rajneet K. Oberoi, Chih-WeiLin, Yao Yu, Sandra Lovell, Dimitri Semizarov, Federico J. Mensa.

• Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois
• University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania
• AbbVie Inc, North Chicago, Illinois
• Southern California GI and Liver Centers and Southern California Research Center, Coronado, California
• Saint Louis University Liver Center, St. Louis, Missouri
• Elisabethinen Hospital, Linz, Austria
• University Clinics St. Pölten, Karl Landsteiner University, St. Pölten, Austria
• W. Goethe University, Frankfurt, Germany
• Hôpital Saint Joseph, Marseilles, France
• Hospital Universitario Puerta de Hierro, Universidad Autonoma de Madrid, Madrid, Spain