Взаимодействия ПППД при лечении гепатита С

Разработка противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) произвела революцию в лечении гепатита С. Раньше единственным вариантом для пациентов была комбинированная терапия с интерфероном и рибавирином на срок до одного года, что в лучшем случае приводило к 50%-ной вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО). На сегодня, группа ПППД включает в себя ингибиторы NS3 протеазы, ингибиторы NS5a и ингибиторы полимеразы NS5b, которые предназначены для подавления различных механизмов репликации вируса. Комбинации данных препаратов привели к тому, что на сегодня, показатели УВО достигают 95% независимо от генотипа с продолжительностью терапии от 8 до 24 недель. Это позволило врачам лечить группы пациентов с различными устойчивыми формами, неудачной терапией в прошлом, либо имеющих противопоказания к применению интерферона и рибавирина.

В тоже время, применение интерферона и рибавирина имело минимальное лекарственное взаимодействие (ЛВ) с другими препаратами. Стоит заметить, что у группы ПППД есть клинически значимые ЛВ, информация о которых становятся более актуальной, учитывая значительное число пациентов, имеющих сложные сопутствующие заболевания. Таким образом, может потребоваться подбор, корректировка дозы лекарств и изменения графика их приема. В недавней публикации были отмечены эти проблемы, когда авторы определили, что до 44% из 449 пациентов имели важные взаимодействия.

Все одобренные ПППД имеют ЛВ и в зависимости от них концентрация в сыворотке может либо превышать порог токсичности, либо значительно снижаться эффективность. ПППД могут влиять на концентрацию других препаратов, что так же приводит к субтерапевтическим или токсическим эффектам. Благодаря широкому выбору ПППД, количество пациентов, для которых не могут быть сделаны корректировки с целью обеспечения безопасной и эффективной терапии гепатита С, невелико.

На рисунке 1 обозначены три основных класса ПППД, которые обычно комбинируются для лечения гепатита C. Все они могут использоваться у пациентов с ВГС, включая компенсированный цирроз (класс A), но использование ингибиторов протеазы при циррозе класса B и C крайне не рекомендуется и зачастую противопоказано.

Класс ингибиторов протеазы был первым классом ПППД, применяемым для лечения гепатита C, начиная с препаратов Телапревир и Боцепревир, которые были одобрены FDA в 2011 году и зачастую использовались в комбинации с интерфероном и рибавирином. С использованием схем ПППД первого поколения было связано значительное количество ЛВ. Так, Телапревир увеличил кривую концентрации-времени Такролимуса в 70 раз, повысив вероятность побочных эффектов и требовал коррекции доз многих ЛС. Несмотря на эти потенциально неблагоприятные ЛВ, используя первое поколение ПППД клиницисты смогли достичь более высоких показателей УВО. К счастью, новые поколения ингибиторов протеаз имеют более низкий профиль риска ЛВ, что позволило разработать методы комбинированной терапии с фиксированной дозой.

Первым ингибитором протеазы, используемым исключительно орально, был симепревир в сочетании с софосбувиром. Симепревир метаболизируется изоформой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4); поэтому сильные ингибиторы CYP3A4, такие как ритонавир, могут повышать уровни симепревира, тогда как сильные индукторы CYP3A4 снижают концентрации симепревира в сыворотке. Другие распространенные ингибиторы CYP, требуют осторожности при применении или корректировки дозировок, включая антиаритмики, блокаторы кальциевых каналов и статины. ЛВ комбинации ритонавира с фиксированной дозой паритапревира с омбитавиром и дасабувиром преимущественно обусловлены наличием влияния ритонавира как мощного ингибитора CYP3A. Однако имеются незначительный вклад от паритапревира (ингибитор OATP1B1/3) и дасабувира (PrOD). Ритонавир имеет хорошо документированный и обширный профиль лекарственного взаимодействия, который должен учитываться при использовании PrOD для лечения гепатита C. Гразопревир — это почти пан-генотипический ингибитор протеазы следующего поколения, который сочетается с Элбасвир. Гразопревир является субстратом CYP3A4 и транспортером OATP1B1/3. ЛВ градупревира несколько отличаются от других протеаз тем, что циклоспорин и другие ингибиторы протеаз ВИЧ увеличивают уровень Гразопревир из-за ингибирования OATP1B1/3.

Два новых пангенотипических ингибитора протеазы, Глекапревир и Воксилапревир были одобрены в 2017 году. Глекапревир, который сочетается с ингибитором NS5a Пибрентасвир, минимально метаболизируется и выводится с желчью. Предварительные данные показывают, что этот ингибитор протеазы может иметь более благоприятный профиль ЛВ, чем ингибиторы протеазы предыдущего поколения, поскольку отчеты показали минимальное взаимодействие с блокаторами кальциевых каналов и комбинированными антиретровирусными препаратами, а также не имеет значительных взаимодействий с CYP3A, CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9. Глекапревир по-видимому, ингибируется дигоксином, при сочетании с пибрентасвиром. Воксилапревир является субстратом CYP3A4 и 2C8; и ингибитором OATP1B1, OATP1B3, P-gp и BCRP. В исследованиях с однократной и множественным повышением дозы среди здоровых добровольцев было установлено, что введение воксилапревира с ингибиторами CYP3A4 или их субстратами является безопасным. Воксилапревир, по-видимому, взаимодействует с мощными ингибиторами OATP и умеренными индукторами CYP и P-gp.

Список одобренных ингибиторов NS5a (Ледипасвир, Омбитасвир, Даклатасвир, Элбасвир и Велпатасвир) также должен вскоре включать пибрентасвир, который имеет минимальные ЛВ. Все одобренные ингибиторы NS5a являются субстратами p-гликопротеина, и все одобренные ингибиторы NS5a, отличные от Ледипасвир, являются субстратами CYP3A4. Лекарственные взаимодействия этого класса, в целом, легко управляются с учетом некоторых ограничений касаемо использования определенных статинов, противотуберкулезных препаратов и схем АРВТ при ВИЧ-инфекции. Примечательно, что как Ледипасвир, так и Велпатасвир требуют кислотной среды для оптимальной абсорбции. Использование ингибиторов протонной помпы (более 20 мг омепразола) не рекомендуется с ними. В двух крупных исследованиях было высказано предположение о том, что ингибиторы протонной помпы с высокими дозами связаны с небольшим снижением вероятности достижения УВО.

Ингибитор нуклеотидной полимеразы — Софосбувир был основой терапии для многих схем ПППД. Софосбувир представляет собой субстрат для p-гликопротеина, и сильные индукторы не должны сочетаться с терапией на его основе. Другим важным лекарственным взаимодействием является совместное применение амиодарона. Имели место сообщения о тяжелой брадикардии и одного летального случая при совместном применении данных препаратов. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, его следует отменять по меньшей мере за 8 недель до начала любого варианта лечения на основе софосбувира или использовать альтернативную схему ПППД.

Таким образом, пациенты с гепатитом С должны ожидать подбора наиболее оптимальной схемы лечения. Имея три класса ПППД с помощью различных механизмов действия могут быть достигнуты высокие показатели УВО практически у всех пациентов, включая группу с сопутствующими заболеваниями, которые были явным противопоказанием в эпоху интерферона. Прогресс схем лечения, основанных на ПППД, привел к пангенотипическим сочетаниям с высокой эффективностью, минимальными побочными эффектами и управляемыми ЛВ.

Источник:

Drug‐drug interactions in hepatitis C virus treatment: Do they really matter?
Clinical Liver Diseases. American Association for the Study of Liver Diseases. 30 November 2017
https://doi.org/10.1002/cld.668

Коллектив авторов:

Aijaz Ahmed M.D. Glen A. Lutchman M.D. Paul Y. Kwo M.D