Введение
Лечение хронического вирусного гепатита С (ВГС), в первую очередь направлено на предотвращение тяжелых осложнений со стороны печени, а нарушение путей передачи вируса для улучшения эпидемиологической обстановки и повышение качества жизни пациентов. Ранее применяемая терапия на основе интерферона (ИНФ) привела к получению устойчивого вирусологического ответа (УВО) среди ~50% пациентов, что зависело от генотипа ВГС и стадии фиброза печени. В последние несколько лет современные комбинации новых противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) улучшили статистику достижения УВО, и довели её до 95%.
Скрытая инфекция вирусного гепатита С (СГ) была описана среди пациентов, которые, как считалось, достигли устойчивого вирусологического ответа с негативным выявлением ВГС-РНК в сыворотке крови, но обнаружением следов ВГС-РНК в печени или в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) с использованием высокочувствительных методов ПЦР. Было предложено два типа СГ: (i) анти-ВГС(+), но ВГС-РНК(-) после успешного достижения УВО, либо (ii) анти-ВГС(-) и ВГС-РНК(-) — криптогенная инфекция ВГС. Было высказано предположение, что не произошла полная элиминация вирусной популяции после достижения УВО, а основная проблема заключается в понимании, может ли скрытый ВГС вызывать заболевания печени в долгосрочной перспективе или реактивировать иммуносупрессию. В настоящее время клиническое значение СГ является неопределенным.
В связи с медленным развитием осложнений гепатита С, очень трудно выявить профилактический эффект достижения УВО относительно отдаленных по времени осложнений. Многие исследования показали явную кратковременную пользу от быстрой нормализации ферментов печени, неопределяемой РНК ВГС в плазме и уменьшения степени фиброза. После достижения УВО, пациенты не страдающие циррозом, обычно выписываются из дальнейшего диспансерного наблюдения, в то время как среди пациентов с циррозом все еще существует повышенный риск развития ГЦК, и рекомендуется регулярное УЗИ печени и биохимический контроль уровня онкомаркеров (АФП). Кроме того, употребление алкоголя может способствовать прогрессированию фиброза, его трансформацию в цирроз или первичный рак печени.
Цель этого исследования состояла в том, чтобы изучить наличие связи и оказываемое влияние СГ на заболевания печени в долгосрочной перспективе после достижения УВО.
Пациенты и методы
В общей сложности 97 пациентов достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО) в период 1990–2005 были подвергнуты клиническому диспансерному наблюдению (ДН) с забором крови и эластографией печени (n = 54), либо использованы соответсвующие данные полученные благодаря национальному реестру медицинской документации (n = 43). Для диагностики СГ среди пациентов достигших УВО был использован высокочувствительный метод для обнаружения следов ВГС-РНК в цельной крови. Продолжительность ДН составляла в среднем 10,5 лет, с рядом случаев длительность составила до 21,5 года с момента окончания лечения (МОТ).
Употребление алкоголя
Во время проведения исследования, все пациенты заполнили специальную анкету. В целом, 22% пациентов ответили, что были осторожны с употреблением алкоголя с целью избежать дальнейшего повреждения печени. 52% пациентов не сообщили о воздержании от употребления, а 44% сообщили о низком уровне потребления алкоголя. При исключении пациентов с ГЦК, разница между средним значением для группы не сообщивших о воздержании от алкоголя (5,1 кПа, SD: 1,9) и пациентов с подтвержденным низким или умеренным употреблением (5,3 кПа, SD: 1,8) не была статистически значимой.
Результаты
Большинство пациентов (96%) имели необнаружимый уровень РНК ВГС как в плазме крови, так и в МКПК, а регресс фиброза был статистически значимым. СГ был обнаружен в 4% (2 случая) спустя 8 и 9 лет после окончания терапии. При этом, у данных пациентов до начала лечения ВГС фиброз находился на уровне F1 и F2, при дальнейшем диспансерном наблюдении после окончания лечения и достижения УВО эластичность соответствовала F2 без каких-либо других патологических изменений. У трех пациентов без цирроза печени была диагностирована гепатоцеллюлярная карцинома спустя 8–11 лет после успешного окончания лечения ВГС.
Обсуждение
Долгосрочное диспансерное наблюдение (медиана: 10,5 лет после окончания лечения) проведенное в этом исследовании показывает, что достижение УВО обычно приводит к нормализации функциональных показателей печени и статистически-значимому регрессу фиброза. Однако, мы наблюдали СГ у двух пациентов, при этом оба случая не были связаны с серьезными патологиями печени или развитием ГЦК. Вопрос влияния СГ на оставшийся фиброз (F2) требует дальнейшего изучения. Важно отметить, что у трех пациентов без цирроза перед лечением и достигших УВО развился ГЦК в возрасте 55–63 лет, через 8–11 лет после окончания терапии и спустя 20–35 лет после первичной инфекции.
Среди пациентов достигших УВО, в двух случаях (4%) при помощи высокочувствительных методов диагностики определялась РНК ВГС в клетках периферической крови спустя 8 и 9 лет, соответственно, после достижения УВО, что указывает на ОКИ. Это согласуется с предыдущими исследованиями, где выявление РНК изменялось со временем, часто исчезая через несколько лет после УВО 24. У одного из пациентов был выявлен другой генотип ВГС, что можно объяснить коинфекцией двумя генотипами до лечения.
Предыдущие исследования СГ, со средним временем клинических наблюдений от 1 до 10 лет после достижения УВО обнаружили частоту выявления ВГС-РНК в PBMC, которая варьируется от 0 до 50%, и частоту обнаружения РНК в образцах биопсии печени от 0 до 83%. Большие различия частично связаны с отсутствием стандартизированного универсального чувствительного метода для выявления РНК ВГС в вышеупомянутых биоматериалах. Определение остаточного уровня ВГС-РНК при проведении нескольких анализов подряд демонстрирует отрицательный результат выявления РНК в плазме, в отличии от PBMC. Однако, связь между СГ и прогрессом патологий печени не была доказана, и на данный момент нет сообщений о фиксации случаев подтверждающих передачу ВГС от пациента с СГ. Предполагается, что в будущем распространенность СГ может существенно увеличиться в результате более короткой по продолжительности терапии ПППД, по сравнению с ИНФ.
В текущем исследовании мы не нашли убедительных доказательств развития заболевания печени у пациентов с ОКИ. В то же время, в отличие от большинства пациентов данного исследования, у обоих пациентов была вторая стадия фиброза без каких-либо признаков регресса. Поскольку изменения были очень небольшими, клиническая значимость этих наблюдений, вероятно, низкая или, по крайней мере, неясная. Ни один из пациентов с ГЦК не имел ОКИ в ФУ.
Основное наблюдение данного исследования заключается в том, что ГЦК можно диагностировать спустя значительный временной промежуток после достижения УВО. Среди пациентов у которых была выявлена ГЦК, опухоль диагностирована в возрасте 55 и более лет. Что удивительно, но ни у одного из этих пациентов не было цирроза до лечения гепатита С и отсутствовали какие-либо другие признаки цирроза или значимого фиброза при диспансерном наблюдении, за исключением повышения уровня AST у отдельно взятого пациента, что могло быть связано с развитием опухолевого процесса. Данный пациент имел стадию фиброза на уровне F1 согласно результатам анализа биоптата до проведения терапии ВГС. Все опухоли были обнаружены на очень поздней стадии и не предполагали наличие возможности радикальных вариантов лечения.
Как ранее было установлено, факторами риска развития ГЦК среди пациентов с ВГС, являются: цирроз печени, мужской пол, чрезмерное употребление алкоголя, сахарный диабет и пожилой возраст на момент достижения УВО. В данном исследовании среди пациентов с выявленной ГЦК возможными общими факторами риска были: употребление алкоголя (сообщалось о низком или умеренном употреблении), мужской пол и возраст старше 55 лет; однако они достигли УВО в возрасте 45–53 лет. Ни у кого из них не было ожирения, метаболического синдрома, стеатоза или диабета.
Некоторое время назад в Швеции была проведена оценка злоупотребления алкоголем среди пациентов с гепатитом С. В этом исследовании сообщалось что медианное значение употребления алкоголя после достижения УВО было низким или отсутствовало в большинстве случаев. Многие пациенты сообщили, что они не употребляли алкоголь длительный период перед началом лечения, хотя и имели более высокий уровень употребления до принятия решения о необходимости пройти терапию. Однако, группа пациентов с высоким уровнем употребления алкоголя, на тот момент, не имела возможность пройти лечение используя схемы на основе ИФН (1990–2005 гг). Эти данные, вместе с проведенным опросом самооценки употребления алкоголя, указывают на то, что проблема с чрезмерным употреблением как во время лечения, так и после достижения УВО встречалась редко. Только один пациент во время диспансерного наблюдения сообщил о высоком уровне употреблении алкоголя после достижения УВО. При этом, не было существенной разницы в степени эластичности печени между теми, кто не употреблял алкоголь либо же употреблял в минимальном количестве, и теми кто употреблял алкоголь умеренно.
Преимуществами этого исследования являются длительный период диспансерного наблюдения пациентов достигших УВО, а также то, что все пациенты достигшие УВО в были приглашены к добровольному участию в программе исследований. Большинство пациентов совершали контрольные визиты для оценки основных показателей, а оставшиеся были зарегистрированы в едином национальном реестре, в результате чего ни один из пациентов не был потерян для наблюдения в течении как минимум 10 лет. Контрольные визиты позволили провести анализ клеток периферической крови на наличие ОКИ среди пациентов с большой продолжительностью диспансерного наблюдения — до 21,5 лет после окончания лечения и достижения УВО, что значительно выше выборки предыдущих исследований ОКИ.
В нашем случае, потенциальным ограничением данного исследования является несколько меньший размер выборки по сравнению с предыдущими. Тем не менее, все пациенты были тщательно обследованы во время визитов, а совокупное и медианное время наблюдения было существенно выше, чем в большинстве аналогичных исследований. Удивительно большая частота диагностирования ГЦК, вероятно, не была бы выявлена при сокращенных сроках диспансерного наблюдения. Безусловно, основной целью исследования не была оценка риска развития ГЦК, и у нас отсутствовала контрольная группа для сравнения. Тем не менее, выявление трех случаев ГЦК на поздних стадиях и без цирроза в столь отдаленном периоде после достижения УВО стало полной неожиданностью, которая ставит вопросы о долгосрочном риске возникновения ГЦК для группы пожилых пациентов после достижения УВО.
В данном исследовании среди пациентов достигших УВО доминировали 2 и 3 генотипы, по большей части, в основном без цирроза перед началом лечения. Это указывает на то, что терапия на основе ИФН была относительно эффективна только пациентов с легкой степенью патологий печени и вышеупомянутыми генотипами. При этом, пациенты с 1 генотипом (наиболее распространенным в Швеции) и пациенты с циррозом демонстрировали низкую эффективность проводимого лечения. Долгосрочное диспансерное наблюдение при поведении лечения ПППД могут показывать результаты с существенными отличиями от данного, как в отношении риска возникновения ГЦК, так и риска СГ. На текущий момент, пока не известна эффективность ПППД при терапии СГ.
Источник:
«Long-term follow-up after cure from chronic hepatitis C virus infection shows occult hepatitis and a risk of hepatocellular carcinoma in noncirrhotic patients»
European Journal of Gastroenterology & Hepatology
April 2019 — Volume 31 — Issue 4 — p 506–513
doi: 10.1097/MEG.0000000000001316
Коллектив авторов:
Lybeck, Charlotte (a); Brenndörfer, Erwin D. (c); Sällberg, Matti (c); Montgomery, Scott M. (b,d,g); Aleman, Soo, (e,f); Duberg, Ann-Sofi (a)
a) Department of Infectious Diseases, Faculty of Medicine and Health
b) Clinical Epidemiology and Biostatistics, School of Medical Sciences, Örebro University, Örebro
c) Department of Laboratory Medicine, Division of Clinical Microbiology
d) Clinical Epidemiology Unit
e) Department of Gastroenterology and Hepatology
f) Department of Infectious Diseases, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
g) Department of Epidemiology and Public Health, University College London, London, UK
Имеются противопоказания! Необходима консультация специалиста
