ГЦК после противовирусной терапии ВГС 

Введение

Вирус хронического гепатита С (ВГС) является основной причиной возникновения и развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Использование интерферона и рибавирина может привести к достижению устойчивого вирусологического ответа, и, следовательно, снизить частоту возникновения ГЦК, одновременно повысив общую выживаемость. Несмотря на то, что среди пациентов, достигнувших устойчивый вирусологический ответ (УВО), снизился риск возникновения ГЦК, этот риск не был полностью устранен после эрадикации вируса. Предыдущее исследование показало, что ГЦК все еще может встречаться среди достигших УВО пациентов, особенно в группах высокого риска: возраст ≥50 лет, мужской пол и прогрессирующий фиброз до лечения. В дополнение к этим факторам риска, некоторые сывороточные маркеры воспалительных процессов печени и фиброза (уровень тромбоцитов, индекс отношения АСТ к тромбоцитам (APRI) и индекс FIB-4) также могут использоваться для прогнозирования возникновения ГЦК. Примечательно, что уровни данных маркеров могут изменяться после проведения противовирусной терапии и имеют различную клиническую значимость.

Ранее сообщалось, что ГЦК, обнаруженные среди пациентов с УВО, были больше по размеру и демонстрировали больший прогресс по сравнению с не достигшими УВО пациентами. Предыдущее исследование показало, что состояние по шкале Чайлд-Пью, количество тромбоцитов и факт достижения пациентом УВО являются прогностическими факторами для оценки риска развития ГЦК. Теоретически, прогноз развития ГЦК в группах пациентов достигших и не достигших УВО будет отличаться, но Toyoda показали одинаковую выживаемость между обеими группами в Японии. Между тем, характеристика опухолевого процесса и прогноз между данными группами не были хорошо изучены в других странах.

Мы провели ретроспективное исследование на основе схем, использующих интерферон (ИФН), для сравнения характеристик и прогноза развития ГЦК среди пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа, и не достигших УВО после проведения противовирусной терапии. Пациенты, прошедшие терапию препаратами прямого противовирусного действия (ПППД), не были включены, ввиду совокупно небольшого числа людей, прошедших лечение, и короткого периода их использования.

Методы

Данное исследование проведено среди 1884 пациентов, инфицированных ВГС, которые получали терапию пегилированным ИФН и рибавирином. В общей выборке, среди 122 пациентов развилась ГЦК во время проведенных наблюдений. Лабораторные данные были собраны до и, по крайней мере, через один год после противовирусной терапии, а также были учтены данные каждого последнего наблюдения.

Результаты

Среди пациентов с УВО и без УВО были одинаковые факторы риска развития ГЦК, но с небольшой разницей. Цирроз печени играет ключевую роль в возникновении ГЦК в обеих группах. Согласно проведенному анализу Каплана-Мейера, среди пациентов, у которых развился ГЦК, пациенты без УВО имели значительно более высокий уровень общего билирубина, более высокое значение FIB-4, более низкий уровень тромбоцитов до проведенного лечения с более высоким уровнем АФП, а также высокие значения по шкале Чайлд-Пью, чем у пациентов с УВО до возникновения ГЦК. После проведения противовирусной терапии среди достигших УВО пациентов наблюдалась более низкая частота рецидивов и более высокий уровень общей выживаемости, по сравнению с пациентами без УВО. Многофакторный анализ показал, что APRI ≥0,7 был независимым фактором риска рецидива ГЦК; и АФП ≥20 нг/мл после терапии ИНФ, а также рецидив ГЦК были независимыми факторами риска смертности.Р

Обсуждение

Насколько нам известно, ВГС является одной из основных причин возникновения ГЦК. Доказано, что у пациентов с УВО снижается частота возникновения ГЦК по сравнению с пациентами без УВО (3% против 36%, р = 0,0007). Согласно предыдущим исследованиям, риск возникновения ГЦК после эрадикации ВГС зависел от возраста (≥60 лет), тяжести цирроза печени до проведения противовирусного лечения, уровня АФП ≥15 нг/мл, независимо от противовирусной терапии и APRI ≥0,7 после проведения соответствующего лечения. У пациентов с УВО независимыми факторами риска ГЦК были ранее существовавший цирроз печени, низкий уровень гемоглобина и тромбоцитов до лечения, высокий уровень АФП после лечения (≥15 нг / мл) и высокий индекс FIB-4 после лечения (> 3,25).

В настоящем исследовании мы сравнили факторы риска возникновения ГЦК между пациентами с УВО и без УВО. В одномерном анализе они были похожи, но с небольшими различиями при рассмотрении в многомерном. Возможно, это связано с различной активностью заболевания между данными двумя группами, поскольку некоторые факторы подвержены колебаниям после проведения противовирусной терапии: количество тромбоцитов, APRI, индекс FIB-4 и АФП. Роль данных факторов в прогнозировании возникновения ГЦК после лечения ВГС будет изменяться в зависимости от того, достигнут ли УВО или нет. Однако цирроз печени в обоих группах остается ключевым фактором риска. Это отражает то, что степень фиброза печени и его активное прогрессирование до начала лечения играет основную роль в гепатокарциногенезе. По результатам динамических маркеров было проведено последующее сравнение результатов.

На данный момент, существует очень малое число исследований, описывающих отличия в характеристиках ГЦК среди пациентов, достигших УВО, и без УВО. При этом, Toyoda указывает, что пациенты с УВО могут иметь больший рост и прогресс ГЦК на момент постановки диагноза. В нашем исследовании нет явных различий в количестве выявленных случаев ГЦК и их стадий между обеими группами пациентов. Просим заметить, что пациенты без УВО с возникновением ГЦК имеют более низкий уровень тромбоцитов, высокий АФП, более высокий APRI, более высокий FIB-4 и более высокую степень цирроза печени до возникновения ГЦК. Это свидетельствует о том, что среди лиц, не получавших устойчивый вирусологический ответ, происходит дальнейшее повреждение гепатоцитов, независимо от биохимической активности хронического гепатита. Кроме того, в своей статье Nagaoki указал, что возраст ≥50 является независимым фактором риска возникновения ГЦК. В нашем исследовании также был получен аналогичный результат, что подтверждает возраст в качестве независимого фактора риска у пациентов с УВО. В данном исследовании только у двух пациентов в возрасте до 50 лет было обнаружено развитие ГЦК.

Хронический гепатит С, имеющий постоянную активность, чаще всего встречается на поздних стадиях цирроза печени, и может быть фактором риска рецидива ГЦК после успешного лечения ГЦК. Сообщалось, что у пациентов без УВО частота рецидивов ГЦК была выше, по сравнению с группой пациентов, достигших УВО в течении 5 лет (48% против 70%, р = 0,05). Toyoda, также сообщал, что безрецидивная выживаемость была выше в случаях ГЦК среди пациентов, достигших УВО (p = 0,0494). Кроме того, одно исследование также показало, что APRI ≥1 и мультинодулярность были независимыми факторами риска рецидива ГЦК. В настоящем исследовании мы согласились с вышеупомянутыми данными, а также делаем вывод, что APRI, который в последнее время часто используется для оценки тяжести фиброза печени у пациентов с ВГС, представляет собой наиболее важный фактор рецидива ГЦК. Недавнее исследование также показало, что APRI был связан с развитием ГЦК у пациентов с ВГС. В тоже время, применение новых вариантов ПППД в терапии ВГ может сыграть еще одну роль в снижении частоты рецидивов ГЦК в будущем.

В данном исследовании общая выживаемость пациентов с УВО после возникновения ГЦК была выше, чем у пациентов без УВО (p = 0,04), что соответствует данным исследования Bruno. В исследовании GRETCH уровень АФП ≥35 при диагнозе ГЦК имел относительный риск 1,68 (ДИ 1,36–2,07), а при АФП ≥20 был равен 6 за несколько месяцев до постановки диагноза ГЦК, при этом относительный риск составил 2,93 (ДИ 1,13–7,64). В настоящем исследовании, помимо эрадикации ВГС и рецидивов ГЦК, мы также подтвердили, что АФП является прогностическим фактором смертности от ГЦК.

Безусловно, у данного исследования есть ряд условных ограничений. Во-первых, среди 122 пациентов, у которых развилась ГЦК во время наших наблюдений, 24 пациента (19,7%) были потеряны для последующего наблюдения после первоначального лечения ГЦК. Следовательно, произошло смещение отбора для анализа общей выживаемости. Мы полагали, что у потерянных для наблюдения пациентов может быть более высокий риск рецидива или неконтролируемого развития ГЦК, и мы обращалась по этому поводу в другие лечебные учреждения с целью выявления и последующего контроля за данными пациентами. Примечательно, что 18 пациентов (75%) из данной группы не имели статуса УВО. Во-вторых, диагноз цирроз печени основывался на УЗИ брюшной полости, который частично зависит от врача, функциональной диагностики и характеристик оборудования, а не на других неинвазивных методах, таких как транзиторная непрямая эластография. Чтобы преодолеть данное ограничение, мы использовали различные косвенные маркеры, включая индекс APRI и FIB4, которые могут служить в клинической практике доступной альтернативой для оценки степени фиброза печени. В-третьих, из-за короткого периода использования и отсутствия долгосрочных наблюдений, в нашем исследовании отсутствуют данные о возникновении и рецидивах ГЦК после проведенной терапии препаратами прямого противовирусного действия.

В заключение, наше исследование показало, что возникновение ГЦК зачастую происходит у пациентов с такими факторами риска, как: пожилой возраст, цирроз печени, сахарный диабет, низкий уровень тромбоцитов и высокий уровень APRI или FIB-4, уровня АФП и недостигших УВО после проведенной противовирусной терапии. Изменяемые маркеры (тромбоциты, APRI, FIB-4 и АФП) могут отличаться у пациентов, достигших и не достигших УВО. Цирроз печени играет ключевую роль в возникновении ГЦК. В тоже время APRI зачастую был связан с рецидивом ГЦК после успешной терапии.

Источник:

«Clinical characteristics and prognosis of HCC occurrence after antiviral therapy for HCV patients between sustained and non-sustained respondersy»

Journal of the Formosan Medical Association

Volume 118, Issue 1, Part 3, January 2019

Коллектив авторов:

Fai-Meng Sou, Cheng-Kun Wu, Kuo-Chin Chang, Sheng-Nan Lu, Jing-Houng Wang, Chao-Hung Hung, Chien-Hung Chen, Kwong-Ming Kee, Yi-Hao Yen, Ming-Tsung Lin, Ming-Chao Tsai, Tsung-Hui Hu.

Division of Hepato-Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital and Chang Gung University College of Medicine, Kaohsiung, Taiwan