Оценка изменения головного мозга до и после терапии ВГС

Введение

Хронический вирусный гепатит С (ВГС) является серьезной проблемой мирового здравоохранения, причем, по примерным оценкам, общее число инфицированных составляет более 180 миллионов человек (Mohd et al., 2013, Cacoub et al., 2016). При этом, более 70% пациентов с ВГС испытывают различные внепеченочные проявления, в том числе неврологические симптомы, которые не только существенно ухудшают общее состояние, но и могут служить первыми клиническими признаками заболевания (Cacoub et al., 2016, Mariotto et al., 2014).

Неврологические проявления, ассоциированные с ВГС, могут иметь неспецифические общие признаки, такие как: усталость, субклинические когнитивные нарушения, депрессия и нейрокогнитивные расстройства (Adinolfi et al., 2015; Köşkderelioğlu et al., 2016). Совокупно, данные проявления не связаны с генотипом ВГС, стадией фиброза печени и активностью гепатита (Maisonobe et al., 2002, Kramer et al., 2002). Механизм, ответственный за данные внепеченочные проявления, до сих пор неизвестен. Результаты многих исследований предполагают, что ВГС может вызывать дисфункцию мозга как таковую, в то время как другие гипотезы указывают на ВГС-связанное васкулитное поражение, периваскулярное мононуклеарное воспаление и смешанную криоглобулинемию (Kramer et al., 2002, Ramos-Casals et al. 2017,). Результаты передовых МР-методов выявили нейротоксичность ВГС, связанную с нейронными нарушениями в белом веществе, кортикальной гипоперфузией и дезинтеграцией в нескольких трактах белого вещества (Bladowska et al., 2013).

Ведутся поиски новых, точных и неинвазивных методов оценки состояния нервной системы среди пациентов с ВГС. Исследование вызванных потенциалов (ССВП) является чувствительным методом, который позволяет оценить биоэлектрическую активность мозга. Это особенно полезно среди пациентов со слабо выраженными симптомами или отсутствием клинических проявлений данного вида нарушений. Точно таким же образом, передовые методы магнитного резонанса (МР), такие как диффузионная тензорная визуализация (Д-МРТ) и перфузионно-взвешенная визуализация (ПВ-МРТ), позволяют находить тонкие церебральные изменения в белом и сером веществе среди пациентов без клинических проявлений, которые не могут быть обнаружены с помощью обычной МРТ.

В терапии хронического гепатита С (Majumdar et al.) рекомендуется отдавать предпочтение и применять новые схемы лечения на основе противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), которые обладают отличной эффективностью и безопасностью. При этом, в отличие от предыдущих схем лечения с использованием интерферона (IFN), у ПППД отсутствуют данные о влиянии на функции центральной нервной системы.

Целью данного исследования было изучение нарушений биоэлектрической активности головного мозга с использованием вызванных потенциалов среди пациентов с ВГС до и после применения ПППД. В дальнейшем, производили сравнение полученных результатов с учетом МРТ и гепатологического анамнеза, как до, так и после проведенного лечения.

До проведения данного исследования мы имели основания полагать, что ПППД может вызвать некоторое улучшение биоэлектрической активности мозга у пациентов с ВГС.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 11 пациентов с ВГС (6 женщин, 5 мужчин, средний возраст 51 год) и 30 здоровых людей в качестве контрольной группы соотносящаяся по полу и возрасту. Были проведены клинические неврологические исследования, электросенсорная стимуляция (ЭС), диффузно-тензорная визуализация (Д-МРТ) и перфузионная взвешенная визуализация (ПВ-МРТ).

Результаты

У всех пациентов, принявших участие в исследовании, был достигнут устойчивый вирусный ответ (УВО) и наблюдался регресс фиброза печени как по данным эластографии, так и согласно индексу APRI. Средняя латентность P100 была значительно короче среди пациентов с ВГС после проведенной терапии по сравнению со значениями до лечения (р <0,05). Средняя задержка слуховых вызванных потенциалов (СВП) V и латентность между пиками I – V были значительно более длительными у пациентов до прохождения терапии ВГС по сравнению с пациентами достигшими УВО.

Обсуждение

В нашем исследовании была предпринята попытка оценить биоэлектрическую активность головного мозга среди пациентов с ВГС до и после проведения лечения ПППД с использованием высокочувствительных методов вызванного потенциала. Насколько нам известно, это первое исследование, оценивающее показатели ЭС после достижения УВО с применением ПППД.

Патологические изменения и ухудшение работы зрительного нерва при ВГС встречается крайне редко. Наиболее часто регистрируемые офтальмологические осложнения касаются подострой нейропатии и транзиторной потери зрения, связанной с лечением пегилированным интерфероном (Jancorien et al., 2014). Тем не менее, в клинических отчетах о неблагоприятных последствиях ВГС встречаются случаи тяжелого нейромиелита зрительного нерва (Mariotto et al., 2014, Obara et al., 2018). Авторы предполагают, что ВГС может дополнительно активировать продукцию антител к AQP4 аутореактивными В-лимфоцитами, и тем самым способствовать развитию данной патологии (Mariotto et al., 2014). В литературе также обсуждается прямое влияние ВГС на демиелинизацию зрительного и периферических нервов, приводящее к частому выявлению как хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, так и острой в виде синдрома Миллера-Фишера (Mariotto et al., 2014, De Klippel et al., 1993).

Köşkderelioğlu et al. проанализировал ССВП среди 30 пациентов без явных внепеченочных проявлений. Они показали достоверно более низкую амплитуду Р100 по сравнению с контрольной группой, и не обнаружили статистически значимых различий в латентности между этими группами. Те же авторы также сравнивали ССВП среди пациентов, получавших и не получавших интерферон, не находя статистически значимых различий результатов в обеих группах (Köşkderelioğlu et al., 2016). В отдельных сообщениях было продемонстрировано влияние интерферона на пролонгацию латентности Р100 (Moschos et al., 1998, Manesis et al., 1998). Все пациенты в нашей основной группе имели опыт неудачного лечения интерфероном (более чем за 12 месяцев до проведения данного исследования).

Наше исследование показало достоверно большую латентность P100 и N145 среди пациентов с ВГС как до (p < 0,0001), так и после лечения (p = 0,004) с использованием ПППД в сравнении с контрольной группой. Мы установили, что до проведения лечения латентность волны Р100 была значительно больше, чем после использования терапии ПППД, что указывает на улучшение скорости проводимости зрительного нерва. Потенциально, данный эффект может быть связан с регенерацией нервных волокон зрительного нерва.

Нарушения слуха и зрения среди пациентов инфицированных ВГС чаще всего связаны с применяемым лечением. Скажем, внезапная нейросенсорная тугоухость, является довольно часто описываемым в литературе осложнением, связанным с применением пегилированного интерферона (Wong et al. 2005,). Точная этиология этого расстройства, заключающегося во внезапном снижении остроты слуха примерно на 30 дБ, до сих пор неизвестна. Рассматривается несколько этиологических факторов, включая сосудистый, аутоиммунный и инфекционный (Chen et al. 2017,). Влияние ВГС-инфекции на функциональные возможности слухового аппарата не анализировалось, а частота отоларингологических осложнений, не связанных с лечением у данной группы пациентов, неизвестна. В доступной литературе можно найти только одно исследование СВП среди пациентов с ВГС, в котором была произведена оценка СВП у 69 пациентов с заболеваниями печени различной этиологии включая ВГС, которое показало нормальные значения среди всех пациентов с инфекционным гепатитом; пролонгированные латентности V-волны и интерлатенции I–V проявлялись только среди пациентов с циррозом печени алкогольной этиологии и болезнью Вильсона (Nai-Shin and Sien-Sing, 1987).

В данном исследовании мы обнаружили значительно большую латентность V-волны, интерлатенции III–V и I-V, более низкую амплитуду I и V-волн в основной группе пациентов до начала лечения ВГС по сравнению с контрольной группой. Было обнаружено значительное сокращение латентности V-волны и I-V волны после проведения лечения ПППД. Эти результаты указывают на улучшение скорости проводимости нервов слуховых путей.

Также было отмечено увеличение индекса целостности белого вещества после достижения УВО. Распределение микроструктурных изменений не было равномерным, однако оно затрагивало пирамидальные пути и ветви мозжечка.

Результаты нашего исследования, включая выявление значимой корреляции между ЗВП, СВП и значениями дробной анизотропии (ДА) среди пациентов с ВГС после лечения позволяют предположить, что терапия ПППД может привести к улучшению биоэлектрической активности головного мозга, а также к восстановлению трактов белого вещества, включая мозолистое тело и волокна цингулума.

Мозолистое тело играет очень важную роль в межполушарной ретрансляции и интеграции, обеспечивая связи с несколькими подкорковыми структурами, включая базальные ганглии. Недавно сообщали, что значения ДА, измеренные в мозолистом теле, могут быть важными маркерами ранних патологических изменений ЦНС, характеризующихся снижением когнитивных функций, не определяемых во время рутинного МРТ (Bladowska et al., 2014).

Задняя поясная кора является одной из наиболее метаболически активных областей мозга, которая среди прочего участвует в процессах формирования эмоций и памяти, а также в контроле зрительного внимания (Leech and Sharp, 2014, Engelmann et al., 2009, Chow et al., 2018).

Кроме того, волокна цингулума участвуют в процессах обучения и памяти, которые нарушаются у пациентов с синдромами деменции (Bladowska et al., 2014, Nesteruk et al., 2016). Многие опубликованные отчеты указывают на то, что задняя поясная область может быть стратегически важной для терапии пациентов с деменцией и предеменцией. МР-изменения, обнаруженные в этой части мозга, считаются предикторами снижения когнитивных функций, указывая на патологический процесс задолго до манифестации первичных симптомов, которые могут быть диагностированы клинически (Bladowska et al., 2014, Nesteruk et al., 2016).

Среди пациентов достигших УВО также наблюдались достоверная корреляция между ССВП и значениями ДА в обеих средних мозжечковых ножках. Следует подчеркнуть, что мозжечок является уникальной частью мозга, которая участвует не только в двигательной функции и координации, но и формировании эмоций (Re et al., 2016). Изменения в мозжечке могут быть ответственны за нарушение исполнительных функций, зрительно-пространственного восприятия, экспрессивной речи и аффективного поведения.

Выводы

Наблюдения, сделанные во время нашего исследования, подтверждают тот факт, что лечение пациентов с ВГС при помощи ПППД положительно влияет на биоэлектрическую активность головного мозга. Результаты корреляции значений ЭС с полученными нами результатами МР-визуализации позволяют предположить, что функциональное улучшение, продемонстрированное в исследованиях потенциалов, может иметь влияние на активность определенных областей мозга, играющих важную роль в когнитивных процессах. Увеличение амплитуды и изменение латентности после достижения УВО свидетельствует об улучшении активности коры головного мозга. Однако для оценки значимости нашего открытия необходимы дальнейшие исследования с большей выборкой пациентов проходивших лечение ВГС при помощи препаратов прямого противовирусного действия.

Источник

Visual and brainstem auditory evoked potentials in HCV-infected patients before and after interferon-free therapy — A pilot study

International Journal of Infectious Diseases

March 2019

Volume 80, Pages 122-128

doi.org/10.1016/j.ijid.2019.01.011

Коллектив авторов

1. Marta Waliszewska-Prosół, Joanna Bladowska, Maria Ejma, Katarzyna Fleischer-Stępniewska, Weronika Rymerc, Marek Sąsiadek, Tomasz Pawłowski, Krzysztof Małyszczak, Małgorzata Inglot, Agnieszka Żelwetro, Przemysław Podgórski, Brygida Knysz
2. Department of Neurology, Wroclaw Medical University, Borowska 213, 50-556 Wroclaw, Poland
3. Department of General Radiology, Interventional Radiology and Neuroradiology, Chair of Radiology, Wroclaw Medical University, Borowska 213, 50-556 Wroclaw, Poland
4. Department of Infectious Diseases, Liver Diseases and Acquired Immune Deficiency, Wroclaw Medical University, Koszarowa 5, 51-149 Wroclaw, Poland
5. Division of Psychotherapy and Psychosomatic Medicine, Department of Psychiatry, Wroclaw Medical University, L. Pasteura 10, 50-367 Wrocław, Poland
6. The Institute of Psychology, University of Wroclaw, J.W. Dawida Street 1, 50-527 Wroclaw, Poland