Лечение гепатита Д: Myrcludex B, Lonafarnib, REP

Myrcludex B

Результаты многоцентрового открытого исследования фазы 2b, были недавно представлены в абстрактной форме. В общей сложности 120 пациентов с хроническим гепатитом D были разделены на 4 группы для приема 2, 5 или 10 мг Myrcludex B ежедневно в течение 24 недель в сочетании с тенофовиром или в режиме монотерапии. Прием тенофовира поддерживали в течение 24 недель после прерывания Myrcludex B. Первичной конечной точкой было снижение РНК ВГД (вирусного гепатита дельта) на 2 log или отрицательность данного маркера. В конце лечения РНК ВГД уменьшилась на -1,75 log, -1,60 log и -2,70 log от низких до более высоких доз Myrcludex B соответственно и на -0,18 log с одним тенофовиром. Нормализация АЛТ была достигнута у 42,8%, 50,0%, 40,0% и 6,6% пациентов соответственно в 4 группах. При 12-недельном наблюдении промежуточный анализ РНК ВГД был доступен только у 41 пациента. Рецидив РНК ВГД наблюдался у 80% Эти предварительные данные показывают переходную эффективность Myrcludex B в лечении хронического гепатита D, что указывает на то, что большая продолжительность лечения может быть необходима для лечения этого заболевания.

Перспективы и открытые вопросы

Мирклудекс B вызвал значительное снижение РНК ВГД, но этот эффект был временным и не превалировал после прекращение терапии, так как виремия появилась у всех пациентов. Результаты были значительно лучше у пациентов, получавших этот препарат в комбинации с пегилированным IFN-α2a, что не подтвердило значительной пользы использования Myrcludex B в качестве монотерапии при хроническом гепатите D. Удивительно, что уровни HBsAg не менялись во время лечения Myrcludex B, хотя первичной конечной точкой был ответ HBsAg. Авторы предположили, что HBsAg может быть получен из интегрированной ДНК ВГВ, независимо от cccDNA, и что HBsAg снижается с различной кинетикой по сравнению с ДНК ВГВ. Эффекты более продолжительной монотерапии или комбинированной терапии Myrcludex B с пегилированным IFN-α 2a и тенофовиром и / или в более высоких дозах оцениваются в текущих исследованиях.

Lonafarnib

В последнем исследовании LOWR ВГД-4, в которое было зачислено 15 пациентов. Все пациенты начали лечение лонафарнибом в дозировке 50 мг плюс ритонавир 100 мг, а затем лонафарниб был увеличен до 75 мг и 100 мг соответственно. Ритонавир поддерживали в дозировке 100 мг два раза в день. В конце лечения снижение РНК ВГД в сыворотке от исходного уровня составило -1,58 ± 1,38 log 10 МЕ / мл, а уровни АЛТ нормализовались у 53% пациентов. Снижение РНК ВГД, а также нормализация АЛТ не превалировало после прекращения терапии. Кроме того, Lonafarnib не оказывал никакого влияния на уровни HBsAg как во время, так и после лечения. Появление устойчивых мутаций не наблюдалось.

Перспективы и открытые вопросы

Механизм, при котором Lonafarnib снижает РНК ВГД в сыворотке, остается полностью выясненным. Серьезное беспокойство вызывают последствия внутриклеточного накопления частиц РНК. В частности, будет ли установлено, что накопление ВГД-репликативных промежуточных продуктов в клетках печени может вызвать цитотоксический эффект или усилить иммуноопосредованное убийство клетки. Понимание последствий комплексного накопления РНК в гепатоцитах имеет решающее значение, особенно в перспективе использования Lonafarnib в длительном лечении или у пациентов с циррозом. Кроме того, фарнезилтрансфераза является важным клеточным ферментом; поэтому необходимо будет в полной мере исследовать последствия его блокады на различных внутриклеточных моделях.

REP, полимеры нуклеиновых кислот

Перспективы и открытые вопросы

Результаты, полученные в этом исследовании, не были схожи с другими; однако эти данные ограничены размером исследования. К концу 1 года наблюдения комбинированная терапия REP 2139 с пегилированным IFN-α 2a была связана с клиренсом HBsAg, ВГД-РНК, высокими титрами анти-HBs у почти у 50% пациентов. REP 2139, по-видимому, ингибирует продукцию HBsAg как из cccDNA, так и из интегрированной ДНК ВГВ.

Несмотря на эти результаты, еще предстоит решить ряд вопросов относительно лечения НПД. Ни один из пациентов, включенных в это исследование, не был цирротическим, и было установлено, что хронический гепатит без цирроза лучше подходит для терапии ИФН-α. Вспышки АЛТ, наблюдаемые во время лечения, хотя клинически неактуальны в этой когорте, нуждаются в дальнейшем исследовании, особенно если лечение распространяется на пациентов с циррозом, чье лабильное равновесие может быть легко нарушено вспышкой болезни с важными клиническими последствиями. Также важно охарактеризовать природу и функцию ранних и высоких титров анти-HBs, так как эти антитела являются общими результатами лечения NAP. Наконец, молекулярные механизмы, лежащие в основе ингибирования высвобождения субвирусных частиц HBsAg, до сих пор неизвестны.