Известно, что у 25-35% больных циррозом печени (ЦП) инфекция выявляется при поступлении или развивается во время госпитализации. Заболеваемость различными инфекциями у этой когорты пациентов в 4-5 раз выше, чем в общей популяции. Основными факторами риска являются нарушение функции печени; кровотечение из варикозных узлов; низкий уровень белка в асцитической жидкости; предшествующий спонтанный бактериальный перитонит (СПБ) и госпитализация [1]. Бактериальные инфекции увеличивают в 3,75 раза вероятность смерти пациентов с декомпенсированным циррозом, достигая 30% в месяц и 63% в течение 1 года [2].
Тем не менее, диагностика бактериальной инфекции при ЦП часто бывает трудной, поскольку у этих пациентов обычно наблюдается неспецифическая клиническая картина ухудшения состояния, а не классические клинические признаки системного воспаления, такие как лихорадка и лейкоцитоз. Наличие портальной гипертензии или печеночной энцефалопатии и эффект β-адреноблокаторов могут изменить клиническую картину и биохимические параметры синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) [3].
Чаще всего инфекционный процесс локализуется в мочевыводящей системе (28%), коже и мягких тканях (13%) и дыхательных путях (7%). Спонтанная бактериемия диагностируется у 16% пациентов и у 24% развивается СПБ [4].
Таким образом, инфекции являются типичным осложнением ЦП, значительно снижающим качество жизни пациента и ухудшающим прогноз для жизни.
Основными источниками возникающих при ЦП инфекций являются окружающая среда и собственная микрофлора пациента. Наибольшую опасность представляют госпитальные штаммы микроорганизмов, характеризующиеся значимо большим уровнем резистентности к современным антибактериальным препаратам.
Причиной вовлечения в инфекционный процесс собственной микрофлоры пациента считают сложный характер взаимно негативного влияния патологического процесса собственно в печени, гемодинамических расстройств, вовлечение в патологический каскад кишечника, часто применяющиеся для лечения антибактериальные препараты и микроэкологические нарушения в составе кишечного микробиоценоза.
Прогрессирующее повреждение печени приводит к изменению важнейших свойств желчи, прежде всего её антисептической активности в тонкой кишке. В сочетании с ухудшением питания пациента, моторными нарушениями и снижением активности пищеварительных ферментов в тонкой кишке складываются благоприятные условия для возникновения синдрома избыточного роста (СИБР). Дисбиотические нарушения в кишечнике больных ЦП присутствует в 90% случаев!
В 50% случаев отмечается повышение общего микробного числа в тонкой кишке (без избыточного роста сахаролитической микрофлоры), а у 23% больных обнаруживается классический СИБР с увеличением «сахаролитиков» [5].
Возникающие нарушения в составе микробиоценоза не ограничиваются только тонкой кишкой. Негативные изменения характерны и для толстокишечного микробиоценоза. Уменьшение численности и активности нормофлоры кишечника сочетается с увеличением относительной и абсолютной численности условно-патогенных микроорганизмов. При этом большое значение имеет более активная экспрессия этими микроорганизмами факторов патогенности, что увеличивает суммарный «патогенный» потенциал толстокишечной микрофлоры.
Прямое действие продуктов метаболизма кишечной микрофлоры, формирование условий для транслокации бактерий и их компонентов в системный кровоток, атипичный иммунный ответ на нормальную микрофлору и избыточный ответ на патобионтную микрофлору, активация синтеза цитокинов с провоспалительным эффектом, все эти реакции становятся частью патогенеза заболевания печени, позволив сформировать новый взгляд на взаимоотношения кишечника и печени – так называемая ось «кишечник – печень» (Gut – Liver Axis), представляющую собой тесную функциональную двунаправленную связь между кишечником и печенью.
Кишечник и печень связываются через тесные двунаправленные связи через желчные пути, воротную вену и системное кровообращение. Печень связывается с кишечником, высвобождая желчные кислоты и многие биоактивные медиаторы в желчные пути, и системное кровообращение. В кишечнике хозяин и микробы метаболизируют эндогенные (желчные кислоты, аминокислоты), а также экзогенные субстраты (от диеты и воздействия окружающей среды), продукты которых перемещаются в печень через воротную вену и влияют на функции печени.
Кишечный дисбиоз и повышенная кишечная проницаемость приводят к транслокации микробов и микробных продуктов, включая компоненты клеточной стенки (эндотоксины из грамотрицательных бактерий, β-глюкан из грибов) и ДНК, которые вместе называются микробными (или патогенными) молекулярными структурами (MAMPs / PAMPs). Эти паттерны распознаются иммунными рецепторами на клетках печени, таких как клетки Купфера и звездчатые клетки печени, и собственная пластинчатая оболочка (ткань, богатая иммунными клетками под кишечным эпителием), которые инициируют и поддерживают воспалительные каскады, которые в конечном итоге приводят к повреждению печени в форме фиброза. Это повреждение может прогрессировать от цирроза (тяжелого фиброза) до гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), наиболее распространенной формы (более 80%) первичного рака печени [6].
Еще одно семейство белков DAMPs (молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждением) включает в себя внутриклеточные белки, такие как белки теплового шока или HMGB1 (хроматин-связанные белки), и протеины, полученные из межклеточного матрикса, образующаяся в результате повреждения тканей, такие как фрагменты гиалуронана. Небелковыми DAMPs являются АТФ, мочевая кислота, сульфат гепарина и ДНК.
Цирроз печени связан с выраженным нарушением кишечного барьера, имеющим тенденцию нарастания параллельно с течением заболевания. При компенсированном ЦП признаки барьерной дисфункции практически не отличаются от особенностей, характерных для конкретной этиологии хронических заболеваний печени. При декомпенсированном ЦП из-за повреждения всех уровней защиты кишечного барьера этиологический фактор, вызвавший поражение печени, утрачивает свое ведущее значение, а основные проявления связаны с печеночной недостаточностью, нарушением оттока желчи и иммунной дисрегуляцией. Микробиом кишечника и барьерная дисфункция напрямую вовлечены в патогенез компенсированного цирроза, оба связаны с частотой и тяжестью осложнений декомпенсированного цирроза, особенно бактериальных инфекций и энцефалопатии.
Метагеномные исследования фекального микробиома при ЦП достоверно подтверждают формирование атипичного микробиома, характеризующегося снижением биоразнообразия, относительного увеличение потенциально патогенных таксонов (таких как Enterococcaceae, Staphylococcaceae и особенно Enterobacteriaceae) при уменьшении относительной численности потенциально полезных автохтонных таксонов (таких как Lachnospiraceae и Ruminococcaceae) [7].
Изменения в составе микробиоты при ЦП связаны с рядом обстоятельств: снижение моторной активности тонкой кишки и общего времени транзита (главным образом при появлении асцита); нарушения образования, секреции и метаболизма желчных кислот, включая снижение уровня первичных желчных кислот и повышение количества вторичных желчных кислот; нарушение кишечного иммунного ответа. Гипохлоргидрия, характерная для ЦП, даже без применения ингибиторов протонного насоса, является еще одним фактором, способствующим изменению микробиоты.
Отличительной чертой ЦП является бактериальная транслокация, в том числе микрофлоры ротовой полости, что обусловлено изменением микробиоты слюны, приемом ингибиторов протонной помпы и относительно низким уровнем желудочной кислотности.
ЦП ассоциирован с повреждением физических и иммунологических компонентов кишечного барьера. Повышенная проницаемость гастродуоденальной зоны, тонкой и толстой кишки является хорошо известной особенностью пациентов с ЦП и доказано в экспериментальных моделях, особенно при наличии асцита. Повреждение кишечного барьера происходит параллельно с прогрессированием ЦП и особенно выражено при формировании асцита и транслокация кишечной микрофлоры в лимфо/кровоток.
Патологическая транслокация жизнеспособных бактерий из просвета кишечника в брыжеечные лимфатические узлы и в системное кровообращение не вызывает сомнений. Установлено, что «сверхпроницаемость» сосудов не зависит от особенностей лимфатических сосудов, а также от портальной гипертензии.
Субклиническое (низкоактивное) воспаление в кишечнике, обусловленное изменениями в составе микробиоты, способствует ухудшению барьерной функции при выраженном ЦП. Рациональная антибиотикотерапия меняет состав микробиоты, уменьшает провоспалительную активацию иммунных клеток слизистой оболочки и уменьшает проницаемость кишечника и бактериальную транслокацию, поддерживая ключевую роль изменений в микробиоте при воспалении кишечника при циррозе. Помимо их вклада в системное воспаление, новые данные связывают аномальный кишечный микробиом с осложнениями и исходами ЦП. Выбор безопасных для повторного и длительного применения в этих случаях достаточно ограничен. Максимальная задокументированная продолжительность терапии ЦП рифаксимином-альфа составляет 1427 дней [8].
Имеющиеся данные указывают на прямое влияние аномальной кишечной микробиоты на осложнения и исходы при циррозе, и эта ситуация становится целью терапии. Лучшее понимание патофизиологических связей между дисбиозом кишечника, целостностью кишечного барьера и иммунным ответом печени на кишечные факторы имеет решающее значение для разработки новых методов лечения хронических заболеваний печени или, по крайней мере, для предотвращения их прогрессирования и развития осложнений.
Источник: https://vrachirf.ru
Список использованной литературы:
1. Foreman M.G. Mannino D.M., Moss M. Cirrhosis as a risk factors for sepsis and death: analysis of the National Hospital Discharge Survey. Chest. 2003; 124: 1016-20; Arvaniti V, D’Amico G, Fede G, et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis. Gastroenterology. 2010;139: 1246–1256. 1256.e1-e5.
2. Jalan R., Fernandez J., Wiest R., Schnabl B., Moreau R., Angeli P., et al. Bacterial infections in cirrhosis: a position statement based on the EASL Special Conference 2013. J Hepatol. 2014 Jun;60(6):1310-24.
3. Deutsch M., Manolakopoulos S., Andreadis I., Giannaris M., Kontos G., Kranidioti H., Pirounaki M., Koskinas J. Bacterial infections in patients with liver cirrhosis: clinical characteristics and the role of C-reactive protein. Ann Gastroenterol. 2018 Jan-Feb; 31(1): 77–83.
4. O’Leary J.G., Reddy K.R., Wong F., Kamath P.S., Patton H.M., Biggins S.W. et al. North American Consortium for the Study of End-Stage Liver DiseaseLong-term use of antibiotics and proton pump inhibitors predict development of infections in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Apr;13(4):753-9.e1-2.
5. Куртуков М.В. Дисбиоз кишечника у больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией: автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.01.09 — Санкт-Петербург, 2013. — 16 с.
6. Tripathi A., Debelius J., Brenner D.A., Karin M., Loomba R., Schnabl B., Knight R. The gut-liver axis and the intersection with the microbiome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Jul;15(7):397-411. doi: 10.1038/s41575-018-0011-z.
7. Albillos A., Gottardi A., Rescigno M. The gut-liver axis in liver disease: pathophysiological basis for therapy. J Hepatol. 2019 Oct 14. pii: S0168-8278(19)30604-X.
8. Mullen K.D., Sanyal A.J., Bass N.M., Poordad F.F., Sheikh M.Y., Frederick R.T., Bortey E., Forbes W.P. Rifaximin is safe and well tolerated for long-term maintenance of remission from overt hepatic encephalopathy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Aug;12(8):1390-7.e2.
Имеются противопоказания! Необходима консультация специалиста
