III. Генотип 3
| Генотип 3. Лечение пациентов без цирроза, ранее не получавших терапию – рекомендуемые схемы лечения |
| Рекомендуемые схемы лечения перечислены в группах по уровню доказательности, затем в алфавитном порядке |
| ■ Комбинация даклатасвира (60 мг*) и софосбувира (400 мг), принимаемая еженевно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 3, ранее не получавших терапию, у которых нет цирроза. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами софосбувира (400 мг) / велпатасвира (100 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 3, ранее не получавших терапию, у которых нет цирроза. Оценка: Класс I, Уровень А |
| * Может потребоваться увеличение или снижение дозы даклатасвира при одновременном приеме с индукторами и ингибиторами цитохрома Р450 3А/4 соответственно. Необходимо сверяться с инструкцией по применению и разделом по коинфекции ВИЧ/ВГС при лечении пациентов, получающих антиретровирусную терапию. |
| Генотип 3. Лечение пациентов с компенсированным циррозом‡, ранее не получавших терапию – рекомендуемые схемы лечения |
| Рекомендуемые схемы лечения приведены в группах по уровню доказательности, а затем в алфавитном порядке |
| ■ Комбинированный препарат с фиксированными дозами софосбувира (400 мг) / велпатасвира (100 мг), принимаемый ежедневно в течение 12 недель, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 3, ранее не получавших терапию, с компенсированным циррозом. Оценка: Класс I, Уровень А |
| ■ Комбинация даклатасвира (60 мг*) и софосбувира (400 мг), принимаемая ежедневно в течение 24 недель с или без РБВ по массе тела, является рекомендуемой схемой лечения для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 3, ранее не получавших терапию, с компенсированным циррозом. Оценка: Класс IIa, Уровень В |
| ‡ Информация по декомпенсированному циррозу приведена в соответствующем разделе. |
| * Может потребоваться увеличение или снижение дозы даклатасвира при одновременном приеме с индукторами и ингибиторами цитохрома Р450 3А/4 соответственно. Необходимо сверяться с инструкцией по применению и разделом по коинфекции ВИЧ/ВГС при лечении пациентов, получающих антиретровирусную терапию. |
Даклатасвир + софосбувир
Схема даклатасвир с софосбувиром продолжительностью 12 недель была одобрена FDA для лечения инфекции ВГС генотипа 3. Рекомендация основывается на результатах исследования ALLY-3 фазы III, в котором изучался однократный ежедневный прием ингибитора NS5A даклатасвира и софосбувира в течение 12 недель. В исследование был включен 101 пациент, ранее не получавший терапию, частота УВО12 составила 90%.
В группе пациентов без цирроза (F0 — F3 по шкале Metavir), ранее не получавших терапию, 97% достигли УВО12. В группе пациентов с циррозом (F4 по шкале Metavir), ранее не получавших терапию, 58% достигли УВО12 (Nelson, 2015). Это позволяет сделать предположение о том, что при лечении пациентов с инфекцией генотипа 3 и циррозом, вероятно, следует продлить терапию.
Это было подтверждено в когортных исследованиях, в том числе в программе использования незарегистрированного препарата при тяжёлой патологии в Европе, в рамках которой частота УВО12 составила 70% и 86% при использовании даклатасвира и софосбуфира для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 3 и с циррозом в течение 12 недель и 24 недель соответственно.
Роль РБВ определить не удалось, поскольку только 4 пациента получали схему даклатасвир плюс софосбувир плюс рибавирин в течение 12 недель, все из которых достигли УВО12. Показатель УВО12 был сопоставимым в группах, получавших терапию продолжительностью 24 недели, независимо от добавления РБВ (85,9% [116/135] без РБВ и 81,3% [39/48] с РБВ).
Частота УВО12 была также выше у пациентов с компенсированным циррозом А по шкале Чайлда-Пью (85 — 90% по сравнению с 70,6% с В/С). Добавление РБВ не повысило частоту УВО12 в группах, получавших терапию продолжительностью 24 недели (Hezode, 2015b) Семьдесят три процента пациентов ранее получали терапию, однако результаты более ранних исследований показывают, что частота УВО12 была выше у пациентов, ранее не получавших терапию, (91 — 100%) по сравнению частотой УВО12 у тех, кто получал терапию ранее (81 — 82%). Частота УВО12 была сходной у тех, кто принимал РБВ (88%, 29/33), и тех, кто не принимал РБВ (86%, 42/49) (Hezode, 2015b).
Точная продолжительность терапии для пациентов с генотипом 3 и компенсированным циррозом, ранее не получавших терапию, на данный момент неизвестна. В исследовании ALLY3-+ фазы III изучали комбинацию даклатасвир плюс софосбувир и рибавирин в течение 12 недель или 16 недель у пациентов с генотипом 3, ранее получавших и не получавших терапию, с 3 стадией фиброза и с компенсированным циррозом.
Общая частота УВО12 составила 86% среди пациентов с циррозом, большинство из которых ранее получали терапию. Увеличение продолжительности до 16 недель не имело сильного воздействия: 88% (15/17) достигли УВО12 при 12-недельном лечении и 89% (16/18) достигли УВО12 при 16-недельном лечении. Все 14 пациентов с фиброзом стадии 3 достигли УВО12 независимо от продолжительности лечения (Leroy, 2016).
Наличие исходных ВАР NS5A существенно снижало частоту УВО12 при использовании комбинации софосбувир и даклатасвир в течение 12 недель у пациентов с генотипом 3. По результатам анализа 175 пациентов с генотипом 3 в рамках исследования ALLY-3, наличие замены NS5A Y93H было ассоциировано со сниженной частотой УВО12.
Только 54% (7/13) достигли УВО12 по сравнению с 92% (149/162), у которых не было данной замены. Несмотря на то, что небольшие абсолютные цифры затрудняют интерпретацию данных, из общей группы пациентов 7% (13/175) имели замену Y93H, у всех был подтип 3а. Частота УВО была ниже у пациентов с циррозом и Y93H. Среди пациентов без цирроза, но с заменой Y93H, 67% (6/9) достигли УВО 12% по сравнению с 98% (125/128) пациентов без цирроза и без замены Y93H.
Среди пациентов с циррозом и заменой Y93H только 25% (1/4) достигли УВО12 по сравнению с 71% (24/34) в группе пациентов с циррозом, но без замены Y93H (Daklinza PI). Замены A30K, L31F, L31I в репликоне генотипа 3а были ассоциированы со снижением чувствительности к даклатасвиру (Daklinza PI). В исследовании ALLY-3 участники с заменой A30K без цирроза достигли УВО 12 в 100% случаев (9/9).
Однако у пациентов с циррозом частота УВО 12 была ниже (1/5) (Nelson, 2015). Влияние данной замены трудно поддается определению, поскольку 2/5 пациентов также имели замену Y93H. До получения дополнительных данных касательно оптимальной терапии для пациентов с исходной заменой Y93, для пациентов с циррозом рекомендуется добавление рибавирина.
Дополнительные данные, полученные в ходе клинической практики, свидетельствуют в пользу использования данной схемы для ранее не получавших терапию пациентов, инфицированных генотипов 3, с тяжелыми заболеваниями печени (Welzel, 2016).
Cофосбувир/велпатасвир
Комбинированный препарат с фиксированными дозами софосбувира (400 мг) и велпатасвира (100 мг) с продолжительностью приема 12 недель был одобрена FDA для лечения ВГС генотипа 3. Результаты исследования ASTRAL-3 показали превосходство схемы софосбувир/велпатасвир по сравнению со схемой софосбувир и рибавирин продолжительностью 24 недели в группе из 552 пациентов, ранее не получавших и получавших терапию, с циррозом или без цирроза (Foster, 2015a).
В группе пациентов без цирроза, ранее не получавших терапию, частота УВО12 составила 98% (160/163) и 90% (141/156) соответственно. В группе пациентов с циррозом частота УВО12 составила 93% (40/43) и 73% (33/45) соответственно.
Из 250 пациентов, принимавших софосбувир/велпатасвир, у 43 (16%) были выявлены исходные ВАР NS5A. Из их 88% достигли УВО12 по сравнению с 97% в группе пациентов без исходных вариантов, ассоциированных с резистентностью. 84% пациентов (21/25) с заменой Y93H достигли УВО12. До получения дополнительных данных касательно оптимальной терапии для пациентов с исходной заменой Y93, для пациентов с циррозом рекомендуется добавление рибавирина.
Элбасвир/гразопревир + софосбувир
В рамках исследования C-SWIFT исследовалась эффективность тройной терапии комбинированным препаратом с фиксированными дозами гразопревира/элбасвира и софосбувира (400 мг) с продолжительностью приема от 8 до 12 недель у пациентов с генотипом 3, ранее не получавших терапию, с компенсированными циррозом или без компенсированного цирроза.
93% (14/15) пациентов без цирроза достигли УВО12 в группе, получавшей терапию в течение 8 недель, и 100% (14/14) достигли УВО12 в группе, получавшей терапию в течение 12 недель. 91% (10/11) пациентов с компенсированным циррозом достигли УВО12 после 12 недель терапии (Poordad, 2016).
