Зависимость распространения рака печени от гепатита В и С

Опыт китайского Национального онкологического центра.

 

 

Введение

Первичный рак печени (PLC) является седьмым из десяти наиболее часто диагностированных онкологических заболеваний, и третьим по количеству летальный исходов в онкологии (Ferlay et al., 2013). Во всем мире гепатоцеллюлярная карцинома (HCC, или ГЦК) представляет собой основной вид онкологических заболеваний печени и составляет 70-85% случаев; за ним следует внутрипеченочная холангиокарцинома (iCCA) на которую приходится примерно 10-25% всех гепатобилиарных злокачественных новообразований (Tyson and El-Serag, 2011). По оценкам, приблизительно 80% ГЦК во всем мире связаны с хроническим вирусным гепатитом В (HBV, или ВГВ) и гепатитом С (HCV, или ВГС) (El-Serag, 2012). В некоторых исследованиях также была обнаружена связь между iCCA и ВГВ или ВГС (Ralphs and Khan, 2013).

Было установлено, что взаимосвязь между хронической инфекцией ВГВ и ВГС и образованием PLC может существенно различаться, главным образом из-за различной распространенности ВГВ и ВГС в различных регионах (de Martel et al., 2015; El-Serag, 2012). Сообщалось о высоких показателях заболеваемости раком печени в Восточной и Юго-Восточной Азии, включая Китай, которые в значительной степени отражают повышенную распространенность ВГВ инфекции (McMahon, 2009; Poon et al., 2009). Мета-анализ, который включал 39 исследований, проведенных в Китае в период с 1954 по 2010 год, основанный на серопревалентности поверхностного антигена ВГВ (HBsAg) и антител против ВГС (анти-ВГС) у пациентов с ГЦК, показал, что около 70% случаев ГЦК было связанные с ВГВ, 5% с ВГС-инфекцией и 6% с ко-инфекцией ВГВ + ВГС. В 19% случаев ГЦК не выявили связи с ВГВ или ВГС (de Martel et al., 2015). В последнее десятилетие с использованием метода ПЦР для выявления ВГВ-инфекции было установлено что значительная доля пациентов с ГЦК имеющих отсутствие HBsAg показывали положительный качественный анализ на ДНК ВГВ в сыворотке крове (Chen et al., 2009; Fang et al., 2009; Reddy et al., 2013). Следовательно, првоеденные исследования основанные на выявлении антител могу показывать значительно более низкое соотношение между развитием рака печени и хроническим гепатитом.

Было установлено, что вакцинация против ВГВ весьма эффективна для снижения распространенности вирусного гепатита В, и снижает частоту выявления PLC у молодых людей в эндемичных районах (Chiang et al., 2013; Qu et al., 2014). С 2002 года в Китае была внедрена универсальная вакцинация против ВГВ (Sun et al., 2002), в тоже время распространенность HBsAg снизилась до <1% у детей в возрасте <5 лет (Liang et al., 2009; Qu et al., 2016). Стандартизованные по возрасту показатели заболеваемости PLC в течение 2000-2011 гг. снизились со среднегодовым процентным изменением -1,8% (Zuo et al., 2015). Недавний анализ, основанный на данных исследования Global Burden of Disease Study 2013 (GBD 2013), сообщил, что 45,69% смертей от рака печени в Китае были связаны с инфекцией ВГВ, а 37,48% из-за инфекции ВГС. Это исследование утверждает, что  частота возникновения рака печени в связи с ВГС-инфекцией существенно увеличилось в период с 1990 по 2013 год (Wang et al., 2016).

Сообщается, что серопревалентность HBsAg среди населения северных районов Китая составляет 4-6%, что ниже, чем у общей популяции (7,18%) (Yin et al., 2010); Кроме того, показатель распространенности ВГС была отмечена на уровне 0,53%, что выше, чем в среднем по стране (0,43%) (Cui and Jia, 2013; Rao et al., 2014). Исследования, связанные с населением северного Китая, могут быть полезны для определения влияния ВГВ и ВГС на определение темпов развития и распространения первичного рака печени. В этом исследовании участвовали пациенты из северных районов Китая, которые посещали Национальный онкологический центр, Китайскую академию медицинских наук (NCC / CH-CICAMS) в период с 2003 по 2014 год, чтобы оценить влияение ВГВ и ВГС в PLC.

 

 

Методы

Всего было зарегистрировано 2172 гистологически подтвержденных пациентов с PLC, посещавших Национальный онкологический центр период с 1 января 2003 года по 31 декабря 2014 года. Были зарегистрированы данные о поверхностном антигене гепатита В (HBsAg), антителах против основного антигена ВГВ (anti-HBc) и антителах к ВГС (anti-ВГС). Проводили секвенирование гена PreS-S ВГВ, фрагментов C/E1 и NS5B ВГС, а так же проводили определение генотипов у некоторых пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC, ГЦК).

 

 

Результаты

Среди 2172 гистологически подтвержденных случаев PLC 1823 (83,9%) имели ГЦК и 238 (11,0%) имели внутрипеченочную холангиокарциному (iCCA). Среди случаев ГЦК ВГВ-инфекция (HBsAg-neg/pos + anti-HBc-pos) была обнаружена в 1567 (86,0%) случаях; из них 18,2% (331/1823) имели следующее соотношение антител: HBsAg-neg + anti-HBc-pos. ДНК ВГВ в сыворотке крови обнаруживалась в 70% случаев ГЦК при соотношении HBsAg-neg + anti-HBc-pos. Доминирующим генотипом ВГВ был ВГВ-C2 (94,4%). ВГС-инфекция была обнаружена в 2,5% (46/1823) случаях; доминирующим генотипом был ВГС-1b (72,1%). Маркеры коинфекции ВГВ + ВГС были обнаружены у 6,7% (122/1823) случаев. Только у 88 (4,8%) случаев не было антител к ВГВ или ВГС. Среди 238 случаев iCCA 54 (22,7%) соотношение антител было HBsAg-pos + anti-HBc-pos; при этом ни один из них имел антител к ВГС.

 

 

Обсуждение

В этом исследовании которое мы проводили в северных районах Китая было выявлено в общей сложности 5988 случаев PLC, в период с 1 января 2003 года по 31 декабря 2014 года в одном медицинском центре; эти пациенты были диагностированы на основе действующих рекомендаций, опубликованных Китайским обществом по лечению рака печени (Yang and Xia, 2001). Поскольку биопсия или тонкоигольная аспирация ввиду высокого риска неконтролируемого кровоизлияния или потенциального метастазирования применяется крайне редко, диагноз первичного рака печени, в основном, был поставлен на основании неинвазивных методов исследований, без учета гистологии. В 2172 (36.3%) случаях которые были подтверждены гистологически, материал был получен главным образом после гепатэктомии. Дальнейший анализ показал, что распределение серологических маркеров для ВГВ и ВГС-инфекций среди 2172 гистологически подтвержденных случаев не отличается от распределения в общей массе пациентов. По этой причине распределение маркеров ВГВ и ВГС среди 2172 гистологически подтвержденных случаев PLC вполне можно применять для оценки в основной группе.

Это исследование показало, что ГЦК по-прежнему является основным гистологическим типом PLC, за которым следует iCCA, что полностью согласуется с докладом, основанным на данных о заболеваемости раком на всех пяти континентах (Zhang et al., 2015). Примечательно, что среди случаев ГЦК более 95% имели серологические маркеры вирусного гепатита, что свидетельствует о том, что хронические вирусные инфекции в северных районах Китая по-прежнему являются основным фактором развития ГЦК. Примерно 73% случаев ГЦК были HBsAg-положительными, что согласуется с недавним мета-анализом (de Martel et al., 2015). Тем не менее, до 18,2% случаев ГЦК имели следующее распределение антител HBsAg-neg + anti-HBc-pos, в более 70% случаев было получено подтверждение наличия ВГВ-ДНК методом ПЦР. В целом, не менее 85-90% случаев ГЦК были обусловлены ВГВ-инфекцией. Эти данные показывают, что значение ВГВ на рост заболеваемости ГЦК ранее был значительно недооценен, скорее всего, из-за непризнанного статуса скрытого носительства ВГВ среди пациентов с отрицательным HBsAg. В случаях iCCA частота серопозитивности HBsAg составляла 22,7%. Сывороточная ВГВ-ДНК редко обнаруживалась среди случаев HCCsAg-neg + anti-HBc-pos iCCA, а частота HBsAg-neg + anti-HBc-pos в случаях iCCA была аналогичной, в сравнении с раком легких, для которого не было документальных подтверждений, который мы использовали для того чтобы показать связь с ВГВ и ВГС (She et al., 2013). В случаях 238 iCCA не обнаружен исключительно маркер ВГС, доля ВГВ-инфекции в случае iCCA составляла 23%. В целом, ВГВ-инфекция остается основным источником PLC в Китае. Внедрение более эффективной терапии хронического гепатита В по-прежнему является важной составляющей контроля распространения первичного рака печени и прежде всего ГЦК .

Мета-анализ, который объединил 32 исследования случай-контроль, опубликованные в период с 1966 по 2004 годах, дал основания полагать, что 13,78% пациентов с ГЦК в Китае бимели микс-инфекцию ВГВ + ВГС (Shi et al., 2005). Некоторые из исследований, включенных в этот метаанализ, использовали тестовые системы anti-ВГС первого поколения с плохой избирательностью и чувствительностью, что привело к ложноположительным результатам (Richter, 2002). Еще один метаанализ, объединивший 39 исследований проведенных в Китае и который исключил вышеупомянутую группу исследований с ложноположительными результатами, дал понять, что около 5% случаев ГЦК ассоциировалось только с ВГС-инфекцией и 6% были ассоциированы с микс-инфекцией ВГВ + ВГС (de Martel et al., 2015). Анализ 1823 случаев ГЦК в данном исследовании показал, что только 2,5% пациентов имели маркер только для ВГС-инфекции, а 6,7% имели серологические маркеры для коинфекции ВГВ + ВГС, из которых 5,2% были HBsAg-neg+anti-HBc-pos. Хотя в северных районах Китая распространенность HBsAg относительно ниже (4-6%), а распространенность анти-ВГС относительно выше (0,53%), чем среднем по стране (7,18% ВГВ и 0,43% ВГС) ( Cui and Jia, 2013; Rao et al., 2014; Yin et al., 2010), данные настоящего исследования показали, что вклад в распространение ГЦК в Китае для хронического гепатита С в был гораздо меньше по сравнению с гепатитом В. Мы полагаем, что значение ВГС для развития ГЦК может быть переоценено (Shi et al., 2005; Wang et al., 2016).

В текущем исследовании было обнаружено, что более 70% случаев ГЦК с маркерами HBsAg-neg+anti-HBc-pos имеют подтверждение нахождения ВГВ-ДНК в плазме крови. Не было обнаружено никакой зависимости развития ГЦК от генотипа ВГВ или соотношения серологических маркеров HBsAg-pos+аnti-HBc-pos и HBsAg-neg+anti-HBc-pos. Интересно также отметить, что не было различий в распределении генотипов ВГС как у пациентов с ГЦК, так и в общей популяции. Мы имеем основание полагать что именно активная репликация ВГВ или ВГС, а не генотип, играет ключевую роль в развитии ГЦК. Использование противовирусной терапии у HBsAg-pos пациентов с ГЦК, которые прошли гепатэктомию (Chong et al., 2015; Chuma et al., 2009; Huang et al., 2015) значительно снизило общее число рецидивов.

Распространенность ВГВ и ВГС среди пациентов iCCA варьировалась в разных исследованиях и в разных регионах. Одно из исследований, проведенное в Италии, показало, что доля HBsAg составляет 13%, а anti-ВГС 25% (Donato et al., 2001). Другое исследование, основанное на результатах службы эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER), показало, что распространенность ВГС среди пациентов с iCCA в Америке была менее 0,9% (Welzel et al., 2007). Некоторые исследования с участием корейского и китайского населения сообщили, что развитие iCCA связано с инфекцией ВГВ (Lee et al., 2015; Zhou et al., 2014). В текущем анализе было обнаружено, что около 23% случаев iCCA были HBsAg-положительными, что выше, чем в среднем по стране (Liang et al., 2009). Тем не менее, ни один из случаев iCCA в нашем исследовании не имел маркеров ВГС. Этот позволяет считать что в северных районах Китая хронический гепатит В играет большую роль на распространенность iCCA.

В последние годы использование сывороточного AFP в качестве диагностического и прогнозирующего биомаркера для ГЦК в развитых странах было поставлено под сомнение из-за отсутствия специфичности и чувствительности (Bruix and Sherman, 2011; Европейская ассоциация по изучению печени и Европейской организации исследований и лечения рака, 2012 г.). Измерение AFP в сыворотке больше не рекомендуется Европейской ассоциацией по изучению печени (EASL, 2012 г.) или Американской ассоциацией по изучению болезней печени (AASLD) (Bruix and Sherman, 2011). Тем не менее, определение AFP все еще рекомендуется и широко используется в Китае (Sarin et al., 2016). Настоящий анализ показал, что у 63-76% ВГВ и ВГС-связанных случаев ГЦК было увеличено содержание AFP. Значение AFP ≥100 нг было обнаружено в 37% случаев ГЦК, связанных с ВГВ, и в 28% случаев ГЦК, связанных с ВГС, тогда как AFP был обнаружен только в 11% случаев ГЦК без маркеров вирусной инфекции ВГВ и ВГС. Таким образом, сывороточный AFP остается полезным биомаркером в наблюдении ГЦК для районов с высокой распространенностью ВГВ.

Возникновение новых случаев заражения ВГВ хорошо поддается контролю (Qu et al., 2016), поскольку в Китае с 2002 года действует программа вакцинации против ВГВ (Sun et al., 2002). Было отмечено, что стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости населения в Китае продолжают снижаться, при этом среднегодовое процентное изменение в период с 2000 по 2011 год составило -1,8% (Zuo et al., 2015). Однако большинство взрослого населения Китая не проходили вакцинацию против ВГВ в детском возрасте (Liang et al., 2009; Qu et al., 2016). При наличии и эффективного использования нуклеотидов для лечения пациентов с хроническим гепатитом В (Trépo et al., 2014) антивирусная терапия ведет к уменьшению частоты возникновения рака печени (в частности ГЦК) среди населения.

Ограничением данного исследования было отсутствие контрольных субъектов среди населения в целом. Случаи рака легких у пациентов в этом же регионе были использованы в той же пропорции, что и случаи PLC, в качестве контрольного значения, поскольку нет достоверной связи между возникновением рака легкого инфекцированием ВГВ или ВГС (She et al., 2013). Другим ограничением было то, что все пациенты проходили терапию в  клинике NCC/CH-CICAMS, которая считается одной из лучших больниц в Китае, что могло привести к искажению выборки. Кроме того, в этом анализе не учитывались факторы потребления алкоголя и метаболический синдром, поскольку было доказано, что они оказывают синергетическое влияние на инфекцию ВГС при развитии ГЦК (El-Serag and Kanwal, 2014).

 

 

Источник

International Journal of Infectious Diseases. Volume 65, December 2017 , Pages 15-21
http://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(17)30227-8/fulltext

 

 

Коллектив авторов

Minjie Wang, Yuting Wang, Xiaoshuang Feng, Ruijun Wang, Yanmei Wang, Hongme Zeng, Jun Qi, Hong Zhao, Ni Li, Jianqiang Cai, Chunfeng Qu.

 

National Cancer Center/Cancer Hospital,
Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,
Beijing 100021, China