Введение
Инфекция вируса гепатита С (HCV), является одной из основных глобальных проблем здравоохранения приводящих к тяжелым последствиям. По предварительным оценкам во всем мире инфицировано свыше 150-170 миллионов человек, включая 19 миллионов в Европе. Осложнения заболевания, включая цирроз и первичный рак печени достаточно широко распространены. При этом, уровень смертности связанный с этими осложнениями составляет 350 000 человек в год. Кроме того, у двух третей больных наблюдаются внепеченочные проявления. Некоторые из этих проявлений являются общими и хорошо описаны в литературе ввиду своего широкого распространения, например аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания которые широко и прямо связанны с HCV. Менее распространенные кардио-метаболические и неврологические растройства и нарушения сейчас активно изучаются. С появлением противовирусных препаратов прямого действия (DAAs) перспектива терапии HCV важна в том числе и в лечебно-профилактическом вне печеночных проявлений и последствий данного заболевания. Этот обзор направлен на описание большинства ревматологических внепеченочных проявлений HCV, которые в настоящее время глубоко изучаются.
Криоглобулинемический васкулит
Смешанный криоглобулинемический васкулит (CryoVas) — системный васкулит, который приводит к различным клиническим проявлениям, начиная от пурпуры, артралгии и усталости до более серьезных поражений при неврологических или почечных проявлениях. У 40-60% пациентов, хронически инфицированных HCV, обнаруживается высокий уровень смешанных криоглобулинов, при том что явные проявления CryoVas наблюдается только в 5-10% случаев. HCV-инфекция представляет собой причину возникновения CryoVas в 70-80% случаев. Симптоматическое выражение и течение заболевания может варьироваться от мягких симптомов до угрожающих жизни фульминантных осложнений. Основной симптом — ощутимая пурпура; также возможно появление хронических язв на кожных покровах, синдрома Рейно и акроцианоза. В 70% случаев наблюдается артралгия крупных периферических суставов, реже — артрит. Наиболее часто описываемым неврологическим проявлением является дистальная сенсорная или сенсорно-моторная полинейропатия с болезненной асимметричной парестезией. Мононевропатия возникает значительно реже. Острый или хронический мембранно-пролиферативный гломерулонефрит представляет собой значительную долю осложнений, сильно связанную с смешанной криоглобулинемией IgM типа II (MC) и как правило представляет собой протеинурию, гематурию и почечную недостаточность с постепенным снижение скорости клубочковой фильтрации.
Множество факторов предрасполагают к развитию CryoVas у пациентов с гепатитом С. Взаимодействие HCV с лимфоцитами непосредственно модулирует функции B- и T-клеток что приводит к поликлональной активации и росту популяции B-клеток, продуцирующих IgM с RF-активностью. У пациентов с HCV-CryoVas значительная снижается регуляционная функция Т-клеток. Данный дефицит может способствовать развитию аутореактивной экспансии B-клеток, приводящего к аутоиммунным проявлениям у пациентов с HCV-CryoVas. HLA-DR11 увеличивает риск возникновения CryoVas, тогда как HLA-DR7 снижает его влияя на продуцирование криоглобулина II типа. У пациентов с HCV-CryoVas по сравнению с пациентами не имеющих данных проявлений был обнаружен высокий уровень гомозиготности специфического аллеля промотора BAFF. Сообщалось о различных профилях экспрессии микроРНК в мононуклеарных клетках периферической крови, связанных с лимфопролиферативными и аутоиммунными нарушениями. При этом, на сегодня не обнаружено никаких конкретных факторов вирусологического влияния на возникновение CryoVas ассоциированного с HCV.
Было установлено, что большинство проявлений HCV-CryoVas исчезают после проведения антивирусной терапии, тогда как вирусологические рецидивы обычно провоцировали рецидивы CryoVas. В настоящее время терапия HCV-CryoVas зависит от тяжести проявлений и качества проведения терапии гепатита С. В случае постоянных проявлений CryoVas у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом (SVR) следует рассмотреть другие патологии которые могут обусловить данную проблему, в первую очередь в В-клеточную лимфому. Во многих руководствах по лечению гепатита С (EASL 2015) прямо указывается, что терапию пациентов с клинически значимыми внепеченочными проявлениями такими как CryoVas откладывать нельзя. В недавнем французском исследовании применение схемы софосбувира и рибавирина в течение 24 недель давала высокую частоту клинического ответа CryoVas (87,5%) и низкую частоту неблагоприятных эффектов и осложнений (8,3%). В других недавних исследованиях сообщается о безопасности и эффективности противовирусных препаратов у пациентов с тяжелой формой течения CryoVas. Sise et al. сообщили о ретроспективной серии случаев из двенадцати пациентов с HCV-CryoVas, получавших схемы на основе Софосбувира. Все пациенты имели необнаружимую РНК на 4-й неделе терапии. SVR12 был достигнут у 83% пациентов. Индивидуальные изменения eGFR показали положительный эффект у двух из семи пациентов с активным гломерулонефритом; наблюдалось снижение протеинурии в 3/3 случаях. При этом, только у двух (17%) пациентов наблюдались серьезные побочные эффекты.
Ритуксимаб показал явное преимущество в контроле CryoVas, поскольку оказывает прямое влияние на В-клетки, которые ответственны за производство криоглобулина. В рандомизированном исследовании ритуксимаб показал гораздо большую эффективность, чем обычные иммунодепрессанты. Аналогичные результаты были зарегистрированы в плацебо-контролируемом исследовании. При этом, у пациентов с HCV в отличии от HBV, не было риска вирусной реактивации или вирусологического прорыва во время терапии. Сочетание ритуксимаба с пэгилированным интерфероном и рибавирином приводило к снижению необходимого времени для достижения клинической ремиссии.
Подводя итог, в случае HCV–ассоциированного смешанного криоглобулинемического васкулита от легкой до умеренной тяжести, оптимальный вариант терапии — применение препаратов прямого противовирусного действия, либо же альтернативных схем не содержащих интерферон. Для пациентов с тяжелым васкулитом, который выражается в явном ухудшении функции почек, мультиневрологическом синдроме, обширных кожных заболеваниях или ишемии кишечника обычно требуется контроль васкулита ритуксимабом с потенциально-возможным плазмаферезом и одновременной антивирусной терапией препаратами прямого действия. Низкие дозы кортикостероидов могут помочь контролировать воспалительные проявления и отдельные симптомы (такие как артралгия), но не дают преимуществ при системном нарушении работы внутренних органов. Иммунодепрессанты следует назначать только в случае рефрактерных форм CryoVas связанных B-клеточной лимфомой.
В-клеточные лимфопролиферативные заболевания
Первоначально предопогалось о высокой распространенности неходжкинской лимфомф B-клеток (B-NHL) среди пациентов с гепатитом С, не так давно это наблюдение было подтверждено в нескольких метаанализах.
Частота возникновения B-NHL была значительно ниже среди пациентов достигших SVR. равно как и достижение SVR было тесно связано с регрессией NHL, в то время после рецидива или вирусологического прорыва наблюдался рецидив лимфомы. HCV-положительная селезеночная лимфома со ворсистыми лимфоцитами (SLVL) достоверно регрессирует после антивирусной терапии, так же наблюдается регрессия клональных B-клеток, что описано во многих источниках. Это указывает на отсутствие необратимых точек в лимфомагенезе вызванном HCV.
Связанные с HCV лимфопролиферативные заболевания, по-видимому, являются результатом многочисленных событий и взаимодействий как в иммунной системе, таких как активация В-клеток, изменение времени их жизненного цикла, так и эпигенетических и экологических факторов. Роль пролонгированной антигенной стимуляции была продемонстрирована лимфотропизмом HCV, наличием антигенов HCV в периферической крови, инфильтрационных лимфоцитах и лимфатических узлах печени. Связывание белка E2 находящегося на поверхности HCV с уменьшенным порогом активации B-клеток тетрасапина CD81, более высокая распространенность HCV в РВМС и костном мозге, равно как и исследования in vitro подтверждают лимфотропность вируса. Скорость мутаций в онкогенах и генах иммуноглобулина значительно увеличивается в клетках, инфицированных HCV. Ошибки в экспрессии генов под воздействием HCV и возникновение лимфомы коррелировало в трансгенных моделях. Транслокация увеличивала уровни Bcl-2 и выживаемость B-клеток, однако данная проблема исчерпывала себя после применения противовирусных препаратов. Роль цитокинов и хемокинов, включая BAFF, а так же роль микроРНК широко изучается при исследовании лимфопролиферативных заболеваниях ассоциативно связанных с HCV.
В нескольких исследованиях наблюдалась клиническая ремиссия низко дифференцированной В-клеточной NHL после применения противовирусных препаратов, главным образом в случаях лимфомы маргинальной зоны. Использование терапии на основе ИФН у пациентов с индолентным HCV-NHL показало общее улучшение выживаемости. Однако, применение терапии на основе ИФН не рекомендуется ввиду гематологической токсичности ИФН. Ритуксимаб как при самостоятельном применении, так и совместно с противовирусными препаратами прямого действия независимо от применения химиотерапии показал хорошие результаты для лечения низкодифференцированной B-NHL. Использование препаратов прямого действия обладающих высокой вирусологической эффективностью и не имеющих гематологической токсичности допускает возможность совместного применения с химиотерапией что существенно повышает эффективность терапии и долгосрочную выживаемость пациентов.
Артралгия и миалгия
Артралгия обнаруживается у 30-70% пациентов среди пациентов имеющих HCV и повышенный уровень криоглобулина. В большинстве случаев, пациенты, имеют жалобы на двусторонние, симметричные, не деформирующие боли в суставах, включающие главным образом колени и руки, значительно реже — локти и лодыжки. У 70-80% пациентов обнаруживается активность RF из-за наличия смешанного криоглобулина. Как правило, при проведении диагностики рентгенографическими методами не наблюдается картины разрушения суставов. Определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду отрицательно. В данном случае применение терапии основанной на ИФН, может значительно усугублять симптомокомплекс артралгии и миалгии. В любом случае, клиницисту необходимо дифференцировать ревматологические проявления которые могут возникать у пациентов с гепатитом С из-за самой инфекции от недавно развившегося ревматологического заболевания.
Синдром Сикка
Окулярный и буккальный синдром Сикка описывается у 20-30% пациентов инфицированных HCV, в тоже время синдром Шёгрена выявляется менее чем в 5 % пациентов с гепатитом С. Эти статистически значения распространенности могут вводить в заблуждение и обусловить низкую выявляемость «истинного» синдром Шегрена. HCV-положительные пациенты с синдромом Шегрена старше и чаще имеют признаки повышенной фоточувствительности и смешанной криоглобулинемии. Наличие низких титров ядерных антител и RF у пациентов с HCV с синдромом Сикка, в тоже время наличие аутоантител при синдроме Шегрена (Анти-SSA и SSB-антитела) встречается редко и позволяет производить дифференцирование данных патологий. Сиаладенит встречается редко и может быть связан с аллотропией вируса и экспрессией гликопротеинов E1- и E2-HCV.
Аутоиммунные антитела
Пациенты с гепатитом С часто имеют положительную реакцию по определению аутоиммунные антител (до 53%), смешанных криоглобулинов (60-80%), активного RF (70%), антикардиолипина (aCL) (20-15%), антитиреоидных (12%) и антител к антиглазничные мышцам (7%). Образование данных аутоиммунных антител достоверно не связано с проявлениями болезней соединительной ткани, за исключением смешанной криоглобулинемии и CryoVas. Например, несмотря на то что aCL часто встречается при вирусных инфекциях, особенно ВИЧ (49,75%), HBV (24%) и HCV (20-15%), они очень редко ассоциируются с одновременным обнаружением антител против бета-2 гликопротеина I и не коррелируют с повышенным риском тромбообразования. У пациентов с неаутоиммунными заболеваниями печени рост aCL является неспецифическим проявлением повреждения печени и не связано с тромботическими осложнениями. Активация и пролиферация В-клеток под воздействием HCV является наиболее распространенной причиной роста большинства аутоиммунных антител.
Почечная недостаточность
Среди пациентов инфицированных HCV чаще встречаются тяжелые почечные проявления, связаны с CryoVas. Однако это один из факторов, могут быть задействованы и другие механизмы. Так в США наблюдается более высокая частота возникновения почечной недостаточности у пациентов с гепатитом С по сравнению с группой не инфицированных и не перенесших гепатит ранее (0,36% против 0,05%, P <0,0001) с проявлениями мембранной гломерулопатии (0,33% против 0,19%, P = 0,86). Хронический гепатит С потенциально имеет прямое влияние на функцию почек и возникновение хронической почечной недостаточности ввиду достоверного снижения скорости клубочковой фильтрации. Кроме того, у данной группы пациентов значительно увеличивается риск протеинурии у независимо от наличия сахарного диабета, артериальной гипертензии, ожирения и дислипидемии.
Повышенный риск смерти, связанный с нарушениями метаболизма глюкозы и сердечно-сосудистыми заболеваниями
Безусловно, основной причиной смертности у пациентов с гепатитом С являются различные заболевания печени. Однако наблюдаются достоверно высокие показатели смертности из-за внепеченочных осложнений (сердечно-сосудистых, почечных, оонкологических). Некоторые хронические инфекции могут выступать в качестве триггеров для сердечно-сосудистых заболеваний. Их идентификация в качестве факторов риска может дать новые перспективы в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Серопозитивность HCV связана с высокими показателями утолщением стенок сонной артерии, образования атеросклеротических бляшек и риском развития инсульта независимо от других известных факторов риска. HCV способен индуцировать продуцирование проатерогенных цитокинов, которые могут способствовать атеросклеротической нестабильности бляшек, что говорит о высокой роли влияния вируса в риске цереброваскулярных заболеваний. Кроме того, многие исследования показали положительное влияние применения антивирусных препаратов прямого действия на снижение частоты возникновения инсульта.
Было установлено, что хронический гепатит С увеличивает риск патологий коронарной артерии даже после корректировки сердечно-сосудистых факторов риска. Пациенты достигшие SVR показали улучшение перфузии миокарда, тогда как рецидив обуславливал ухудшение после временного улучшения. Риск серьезных сердечно-сосудистых патологий (например, ишемическая болезнь сердца) у пациентов с HCV-инфекцией значительно выше по сравнению с контрольной группой, и этот риск не зависит от тяжести заболевания печени или общих факторов риска связанных с сердечно-сосудистой системой.
Инсулинорезистентность, обычно связывают с ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Наличие резистентности к инсулину было проанализировано среди большой группы пациентов достигших SVR после терапии пегилированным интерфероном и рибавирином. С одной стороны, достижение SVR не изменило резистентность к инсулину. С другой стороны, неуспешная терапия в сочетании с повышенным индексом массы тела были независимыми факторами риска для появления резистентности к инсулину. Повышенный риск возникновения диабета типа 2 среди пациентов инфицированных HCV возникает в результате сочетания резистентности к инсулину, стеатоза и сложных воспалительных механизмов. Многие эпидемиологические исследования подтверждают связь между диабетом типа 2 и инфекцией HCV. При этом, диабет 2 типа при HCV встречался гораздо чаще, чем цирроз связанный с HBV (23,6% против 9,4%, OR 2,78, 95% ДИ, 1,6-4,79, P = 0,0002). Среди пациентов с гепатитом С, диабет типа 2 чаще встречался у мужчин с циррозом печени.
Сообщалось о достоверно большой распространенности и широком спектре ревматических расстройств и аутоиммунных проявлений среди пациентов с HCV-инфекцией. Многие из данных проявлений являются аутоиммунными нарушениями, с повышенным риском летального исхода и тяжелым течением из-за вовлечения и поражения нескольких органов. До недавнего времени стандартом терапии было использование схем на основе интерферона, которые не только ограничивали эффективность лечения основного вирусного заболевания, плохо переносились, но и вызывали большие потенциальные проблемы для пациентов с ревматическими заболеваниями ввиду высокой аутоиммунной токсичности. В клинической практике терапевтическая стратегия требует не только применения безинтерфероновых схем лечения, но и адаптации к каждому конкретному пациенту.
Выводы
Внепеченочные проявления хронического гепатита С часто приводит к возникновению истинных системных заболеваний, при этом многие проявления приходятся на область ревматологии. По этой причине врачи-ревматологи и кардио-ревматологи должны знать об многочисленных проявлениях и способствовать диагностике направленной на раннее выявление HCV среди своих пациентов.
Источник:
«New insights into HCV-related rheumatologic disorders: A review»
Journal of Advanced Research. Volume 8, Issue 2, March 2017 , Pages 89-97
DOI: 10.1016/j.jare.2016.07.005
Авторы:
Patrice Cacoub, Cloé Comarmond
Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR 7211, and Inflammation-Immunopathology-Biotherapy Department (DHU i2B), F-75005 Paris, France
AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Department of Internal Medicine and Clinical Immunology, F-75013 Paris, France
