Вирусный гепатит С (ВГС) — это распространенное инфекционное заболевание, которое по различным оценкам затрагивНПт более 71 миллиона инфицированных людей во всем мире. За последние два десятилетия были накоплены многочисленные данные о различных внепеченочных проявлениях вызванных ВГС. При этом, совсем недавно была подчеркнута пагубная роль данного заболевания в распространенности и прогрессировании различных хронических болезней почек. Недавний мета-анализ обсервационных исследований (n = 40 исследований, n = 4 072 867 уникальных пациентов) продемонстрировал связь между положительным серологическим статусом и повышенной частотой возникновения ХБП.
Появление противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) резко изменило картину подходов к лечению ВГС, в том числе среди традиционно «трудно поддающихся лечению» групп, включая пациентов с ХБП. В соответствии с рекомендациями AASLD/IDSA, были предложены две основных схемы основанные на ПППД для лечения ВГС у данной группы пациентов, включая случаи с прогрессирующей ХБП.
В это же время для пациентов с почечной недостаточностью (ХПН) легкой и средней степени тяжести были рекомендованы различные комбинации ПППД в зависимости от скорости клубочковой фильтрации. При этом, в современной медицинской литературе данные относительно применения ПППД среди пациентов с различными стадиями хронической почечной недостаточности крайне ограничены.
Целью данного исследования является оценка эффективности и безопасности применения ПППД для лечения ВГС у пациентов с хроническими болезнями почек, включая пациентов с хронической почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести в «реальной» клинической практике. Были ретроспективно рассмотрены, различные схемы, основанные на ПППД, включая различные комбинации согласно последним рекомендациям на момент данной публикации.
Методы
Нами было проведено обсервационное многоцентровое исследование в большой (n = 198) группе пациентов с хронической почечной недостаточностью 1-3 стадии, которые проходили противовирусную терапию с использованием ПППД.
Первичной конечной точкой служило достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО12), критерием которого было отсутствие обнаруживаемой РНК ВГС в сыворотке крови при чувствительности определения 15 МЕ/мл спустя 12 недель после окончания лечения. Кроме того, мы собрали данные о побочных эффектах и неблагоприятных последствиях (НП) возникших при проведении лечении у данной группы пациентов.
Результаты
Средняя базовая скорость клубочковой фильтрации СКФ (CKD-EPI) составила 70,06 ± 20,1 мл/мин; наиболее распространенным генотипом ВГС был 1b (n = 93, 51%). Тяжелая степень фиброза или цирроз печени был выявлен с помощью непрямой эластометрии среди 58 (46%) пациентов. Для проведения лечения, использованы пять схем терапии: эльбасвир / гразопревир (n = 5), гликапревир / пибрентасвир (n = 4), усиленная ритонавиром схема паритапревир / омбитасвир / дасабувир (PrOD) (n = 40), симепревир /даклатасвир (n = 4) и различные комбинации на основе софосбувира (n = 147). Степень достижения УВО12 составила 95,4% (95% ДИ, 93,8%; 96,8%). Во время исследования произошли девять случаев неудачной противовирусной терапии, среди которых восемь являлись рецидивами.
Неблагоприятные события и побочные эффекты наблюдались в 30% случаев (51 из 168 пациентов), проявления которых купировались симптоматическим образом без прекращения основной терапии или последующей госпитализации. Одним из наиболее распространенных нежелательных последствий была анемия (n = 12), которая требовала прекращения приема или коррекции дозы рибавирина в ряде случаев (n = 6). За время проведения исследования ухудшение функции почек произошло всего у трех (1,7%) пациентов.
Обсуждение
Большинство ранее проведенных исследований включали в себя пациентов без нефрологических проблем, при этом, только малая часть затрагивала группу с различными ХБП (C-SURFER, RUBY-1 и EXPEDITION-4) в общей группе которых принимали участие пациенты с прогрессирующей ХПН. Целью данного исследования является оценка эффективности и безопасности применения ПППД для проведения этиотропного лечения ВГС среди пациентов с легкой и умеренной ХПН в условиях реальной клинической практики.
Мы оценили активность различных комбинаций ПППД (включая PrOD и схемы на основе Софосбувира) на большой группе пациентов с ХПН 1-3 стадии, которые наблюдались в амбулаторных условиях по всему миру.
Наше исследование демонстрирует достижение УВО12 в высокой степени, независимо от тяжести клинических проявлений ВГС, демографических и иных характеристик, несмотря на то, что данная группа была «трудной» для проведения терапии: многие пациенты имели выраженный фиброз или цирроз печени, неудачный опыт предыдущего лечения и высокий уровень сопутствующих заболеваний (таких как артериальная гипертензия и сахарный диабет), при этом часто встречались генотипы отличные от 1.
Другим важным моментом является переносимость ПППД, и ввиду отсутствия отмены лечения или госпитализации на фоне нежелательных последствий она оказалась вполне удовлетворительной. Коррекционное снижение дозы или отмена РБВ была проведена у объективного меньшинства пациентов. Безусловно, в ряде отмечалось ухудшение функции почек, при этом, все наблюдаемые случаи имели 3-й стадию ХПН на момент начала данного исследования.
Этот факт подтверждает наблюдение и выводы на основе базы данных HCV-TARGET, в которой ухудшение функции почек чаще отмечалось у пациентов с СКФ<45 мл/мин по сравнению с контрольной группой (СКФ>45 мл/мин). Во всей группе наблюдаемых нами пациентов не отмечалось изменений уровня креатинина и расчетной скорости клубочковой фильтрации.
С исторической точки зрения, основная цель противовирусной терапии заключалась не только в лечении ВГС, но и профилактике связанных с данным заболеванием осложнений, таких как цирротическая трансформация, развитие гепатоцелюлярной карциномы и летальный исход вызванный печеночной недостаточностью.
Совсем недавно Всемирная Организация Здравоохранения предложила проводить лечение гепатита С при его выявлении, независимо от стадии заболевания печени и клинических проявлений. Данная рекомендация соответствует последним наблюдениям, свидетельствующим о том, что этиотропное лечение гепатита С предотвращает дальнейшее развитие сопутствующих патологий, включая сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и хронической почечной недостаточности.
Исследования направленные на оценку выживаемости проведенные с участием пациентов без нефралогических патологий и в группе требующей гемодиализа, показали явную связь между положительным серологическим статусом и более высокой смертностью от сердечно-сосудистых патологий. Пагубное воздействие ВГС на скорость прогрессировании ХПН среди взрослого населения была подчеркнута неоднократно. В дополнение о роли HCV в развитии гломерулярных патологий, было предложено несколько биологических механизмов для объяснения повреждения почек у серопозитивных пациентов: эндотелиальная дисфункция, которой способствует усиленный окислительный стресс и активность цитокинов, периферическая и печеночная инсулинорезистентность или последствия неалкогольного стеатогепатита.
Безусловно, результаты исследования имеют некоторые ограничения. Во-первых, ряд применяемых схем (такие как EBR / GZR или GP) использовались только в нескольких случаях, ввиду относительно недавнего появления в медицинской практике. Ретроспективный характер данного исследования, возможно, привел к неточному описанию неблагоприятных последствий, однако мы со всей скрупулезностью изучили клинические записи и истории болезней, обнаружив, что многие неблагоприятные последствия и побочные эффекты были связаны с типичными сопутствующими заболеваниями у данных пациентов. Одна из подгрупп была исключена из анализа безопасности ввиду неполной информации о НП. Этиология ХБП не была рассмотрена, только незначительной части пациентов провели биопсию почки в реальной клинической практике. Наконец, мы включили пациентов с ХБП, выявленных путем расчета СКФ, измерения протеинурии не были проведены и не рассматривались в качестве критерия диагностики ХБП. Другим ограничением данного исследования является то, что была произведена оценка и анализ данных в течении короткого периода наблюдения — во время лечения и последующие 12 недель. В настоящее время мы проводим исследование направленное на оценку отдаленных последствий влияния эрадикации HCV на частоту возникновения и прогрессирование ХБП в длительного периода времени.
Таким образом, в настоящее время доступны различные комбинации и схемы лечения без содержания интерферона на основе ПППД, которые во многом показывают превосходную безопасность и эффективность для группы пациентов с различными стадиями хронической болезни почек независимо от этиологии. На данный момент мы видим необходимость сбора и обобщения данных о новых методах лечения ВГС, способных дать возможность отказаться от применения рибавирина, а так же обеспечить меньшую продолжительность или используемую дозу лекарственных средств с целью избежания снижения функций почек у пациентов с 3 стадией ХПН.
Источник:
Efficacy and safety of direct-acting antiviral agents for HCV in mild-to-moderate chronic kidney disease
Nefrología, 19 June 2019
Коллектив авторов:
- Ezequiel Ridruejo, Rebeca Garcia-Agudo, Manuel Mendizabal, Sami Aoufi-Rabihe Vivek Dixit, Marcelo Silva, Fabrizio Fabrizi.
- Hepatology Section, Department of Medicine, Centro de Educacion Medica e Investigaciones Clinicas Norberto Quirno “CEMIC”, Ciudad Autonoma de Buenos Aires, Argentina.
- Hepatology and Liver Transplant Unit, Hospital Universitario Austral, Pilar, Provincia de Buenos Aires, Argentina.
- Latin American Liver Research, Educational and Awareness Network (LALREAN), Pilar, Provincia de Buenos Aires, Argentina.
- Nephrology Department, La Mancha-Centro Hospital, Alcázar de San Juan, Ciudad Real, Spain.
- Gastroenterology and Hepatology Department, La Mancha-Centro Hospital, Alcázar de San Juan, Ciudad Real, Spain.
- Division of Gastroenterology, Hepatology and Parenteral Nutrition, Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA, USA.
- Division of Nephrology, Maggiore Hospital and IRCCS Foundation, Milano, Italy.
