Даклатасвир, асунапревир и рибавирин при терапии ВГС 1b генотипа без резистентных замен NS5A

Лечение даклатасвиром и асунапревиром (ДАК + АСН) в течение 24 недель обеспечивает достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) более чем у 90% пациентов, инфицированных 1b генотипом вируса гепатита C (ВГС-1b), не связанным с устойчивостью  к NS5A ингибиторам вызванных заменой (RAS) на участках L31 и Y93.

В этом исследовании мы провели анализ, в котором выяснили, может ли использование рибавирина совместно с комбинацией ДАК + АСН сократить исходную схему лечения до 12 недель без ущерба для эффективности лечения пациентов с ВГС-1b без RAS NS5A.

Методы

В проспективном открытом общенациональном многоцентровом исследовании III фазы принимали участие в общей сложности 70 пациентов, ранее не проходивших терапию на основе интерферона, с ВГС-1b  без устойчивости L31/Y93, которые получали даклатасвир (60 мг/день) и асунапревир (100 мг два раза в день) плюс рибавирин согласно массе тела (1000–1200 мг/день) в течение 12 недель с последующим 12-недельным наблюдением после завершения лечения. Первичной контрольной точкой было принято достижение устойчивого вирусологического ответа спустя 12 недель после завершения лечения (УВО12).

Результаты

Частота достижения УВО12 составляла 97,1% (68/70) от общего числа пациентов и 100% (68/68) для полностью пройденной терапии в соответствии с протоколом лечения. Ни у одного из 68 пациентов, прошедших 12-недельное лечение, не было рецидивов во время последующего наблюдения. Два пациента были исключены из исследования на 21 и 34 день из-за возникших побочных эффектов (нарастающая анорексия и астено-депрессивный синдром) связанных с приемом рибавирина, которые прошли после прекращения терапии. За все время исследования было зарегистрировано всего 4 серьезных нежелательных явления, которые, как мы считаем, не связанны с основным лечением. В течение всего исследования не наблюдалось случаев смерти или побочных эффектов, требующих госпитализации.

Эффективность и безопасность применения даклатасвира, асунапревира и рибавирина при терапии 1b генотипа ВГС без резистентных замен NS5A
Схема исследования

Безопасность и переносимость

12-недельная терапия по схеме ДАК+АСН+рибавирин хорошо переносилась пациентами. Наиболее распространенными (>20%) зарегистрированными неблагоприятными последствиями (НП) были: усталость, зуд, желудочно-кишечные расстройства и головокружение. В ходе исследования было обнаружено 17 случаев (24,3%) анемии (гемоглобин <10 г/дл) связанной с рибавирином; 15 из них были успешно откорректированы путем снижения дозы рибавирина. Наблюдались тринадцать (18,6%) случаев гипербилирубинемии (общий билирубин >2мг/дл). Примечательно, что большинство из них были связаны с рибавирином, при этом, единственным исключением был единичный случай гипербилирубинемии смешанного типа, который наблюдался у пациента с циррозом во время 1-й недели терапии без повышения АЛТ, который самопроизвольно нормализовался на следующей неделе. Единственный случай повышения уровня АЛТ наблюдался у одного пациента, на последних сроках прохождения терапии (8–12 неделя) уровень АЛТ поднялся в два раза выше нормы и возвратился к нормальным значениям спустя 4 недели после завершения лечения. Ни одно отклонение лабораторных показателей, связанных с приемом лекарств, не привело к прекращению лечения. Два пациента, которые вышли из исследования и прекратили лечение, жаловались на усталость, тошноту, одышку или анорексию. НП считались связанными с рибавирином и не требовали немедленной медицинской помощи.

Обсуждение

Насколько нам известно, согласно результатам III фазы крупнейшего исследования DARING, в котором также рассматривается эффективность 12-недельной схемы с использованием ДАК+АСН+рибавирин, добавление последнего позволило достичь УВО12 почти у 100% пациентов инфицированных ВГС-1b без явной устойчивости к NS5A ингибиторам. Частота достижения УВО12 в нашем исследовании составила 95% и не уступала таковой, наблюдаемой в аналогичной группе пациентов получавших ДАК + АСН в течении 24 недели (91,7%) без рибавирина, что демонстрирует достижение конечной цели нашего исследования.

Анализ подгрупп пациентов отобранных с заранее известными предикторами результатов лечения показал, что эффективность ДАК + АСН плюс рибавирин только среди пациентов старше 65 лет была относительно ниже, в связи с плохой переносимости рибавирина. Кроме пациентов с подтвержденной устойчивостью к NS5A ингибиторам, показатели достижения УВО12 не зависели от стадии цирроза, генотипа IL28B, исходных уровней ВГС-РНК и предыдущей терапии на основе интерферона, показатели достижения УВО12 превысили 95%. Это указывает, что использование схемы ДАК + АСН плюс рибавирин, по-видимому, является высокоэффективным вариантом лечения для категории пациентов, которые ранее считались сложными.

Ранее считалось, что рибаварин увеличивает тяжесть и частоту НП при использовании схем на основе интерферона из-за синергизма двух препаратов в течение длительного периода. Тем не менее, частота возникновения НП, наблюдаемая в данном исследовании, соответствовала данным описанным HALLMARK-DUAL, и более ранними исследованиям. Два пациента, которые прервали терапию и вышли из исследования, продемонстрировали исчезновение НП после прекращения приема лекарств.

Ранее было установлено, что пациенты с NS5A RAS, количество которых незначительно по отношению к основной группе пациентов, не влияли на частоту достижения УВО после 24 недель применения ДАК + АСН. Однако другое исследование показало, что данная группа может коррелировать с частотой возникновения вирусологического прорыва и рецидива после завершения терапии. В тоже время, пилотное исследование с участием трудно поддающихся лечению пациентов с явным NS5A RAS продемонстрировало, что присоединение рибавирина существенно улучшает прогноз достижения УВО24. В свою очередь, наше исследование демонстрирует, что более короткая по длительности терапия с использованием схемы ДАК + АСН плюс рибавирин была успешной, в том числе и для  пациентов с NS5A RAS. Наши результаты соответствуют другим клиническим испытаниям, в которых участвовали сложные пациенты с отягощенным анамнезом и циррозом печени, получавшие схемы на основе ПППД в сочетании с рибавирином. Во всех случаях вышеупомянутые исследования продемонстрировали достижения аналогичного или более высокого уровня УВО при 12-недельном лечении по сравнению с терапией ПППД в течение 24 недель. Несмотря на то, что противовирусный механизм действия рибавирина еще предстоит выяснить, его использование может повысить эффективность применения схем лечения на основе ПППД с помощью множества механизмов, среди которых следует выделить предотвращение возникновения устойчивости к противовирусным препаратам, на что прямо указывают множество клинических испытаний. Несмотря на ограниченные данные опубликованные в настоящий момент, дальнейшие исследования в клинической практике могут дать потенциальную возможность сократить продолжительность лечения, применяя ПППД совместно с рибавирином.

Ограничениями текущего исследования были отсутствие расового разнообразия и однородность популяции т.к. все девять исследовательских площадок базировались на Тайване, а пациенты были местного происхождения. Тем не менее, данные из крупномасштабного исследования HALLMARK-DUAL в совокупности с практическим опытом указывают, что эффективность и частота НП существенно не различаются среди аналогичных групп пациентов в Японии, Корее и Тайване, где сегодня применяются ДАК и АСН.

В настоящее время существуют новые перспективные ПППД доступные для пациентов с ВГС-1b (эльбасвир/гразопревир, софосбувир/ледипасвир, софосбувир/велпатасвир и гликапревир/пибрентасвир), которые применяют с длительностью 8–12 недель и эффективностью около 95% без применения рибавирина, кроме пациентов с циррозом, получающих терапию по схеме софосбувир/ледипасвир. Тем не менее, ДАК и АСН остается одной из рекомендуемых схем лечения для пациентов с ВГС-1b в Азиатско-Тихоокеанском регионе, как по причине слабой доступности новых схем ПППД, так и по причине устойчивости к софосбувиру. Наши результаты демонстрируют высокую эффективность и безопасность применения вышеупомянутой схемы лечения, которая, при этом, является экономически эффективным выбором в районах с ограниченными ресурсами. В настоящее время 24-недельный курс терапии ДАК и АСН на Тайване и а некоторых других азиатских странах стоит около 8300 долларов США. До настоящего времени Национальное медицинское страхование Тайваня могло покрывать лечение ограниченному числу пациентов с хроническим гепатитом С, которое оценивается на уровне 20% от общей потребности. В настоящее время нет точной информации относительно стоимости 12-недельного курса терапии, но ожидается, что он составит не более 4300 долларов США.

С учетом результатов настоящего исследования, мы можем предоставить веские доказательства для согласования цены между всеми заинтересованными сторонами, включая фармацевтические компании и участников медицинского страхования с точки зрения экономической эффективности.

В заключение, наше исследование продемонстрировало, что комбинация ДАК + АСН плюс рибавирин в течение 12 недель была безопасной и эффективной среди тайваньских пациентов, инфицированных ВГС-1b, демонстрируя достижение УВО12 на уровне 97,1%, что согласуется с множеством сторонних исследований.

Источник:

«Efficacy and safety of 12 weeks of daclatАСНir, asunaprevir plus ribavirin for ВГС genotype-1b infection without NS5A resistance-associated substitutions»

JouРНКl of the Formosan Medical Association

Volume 118, Issue 2, February 2019 , Pages 556-564

Коллектив авторов:

Ming-Lung Yu, Chao-Hung Hung,Yi-Hsiang Huang, Cheng-Yuan Peng и другие.

Оцените статью:
| Всего голосов: 1 Средняя оценка: 5
Эффективность и безопасность применения даклатасвира, асунапревира и рибавирина при терапии 1b генотипа ВГС без резистентных замен NS5A

Поделитесь статьей в социальных сетях

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.